Fibroottisessa keuhkossa on perussairaudesta riippumatta erityisiä rakenteellisia, biokemiallisia ja anatomisia muutoksia, jotka aiheuttavat syvällisiä muutoksia hengitysmekaniikassa.
Solunulkoinen matriksi fibroottisessa keuhkossa
Solunulkoinen matriksi (ECM, extracellular matrix) koostuu monimutkaisesta proteiinirakenteiden verkostosta (kollageenista, fibronektiinista, elastiinista, glykoproteiineista ja proteoglykaaneista), joilla on ratkaiseva merkitys keuhkojen mekaanisen vakauden ja kimmoisan takaisinkytkeytyvyyden määrittämisessä. ECM on dynaaminen rakenne, jota entsymaattiset prosessit muokkaavat jatkuvasti. Fibroottisissa keuhkoissa tämä muutosprosessi on häiriintynyt, ja proteiinien erityksen ja hajoamisen välillä vallitsee epätasapaino, jolloin kollageenin, elastiinin, proteoglykaanien ja fibronektiinin kerrostuminen lisääntyy. Kun otetaan huomioon, että keuhkokudoksen tärkeimpiä rasitusta kantavia ainesosia ovat kollageeni- ja elastiinikuidut, niiden määrällinen ja arkkitehtoninen muutos voi vaikuttaa keuhkojen kimmoisaan kimmoisuuteen. Elastiini ja kollageeni eroavat merkittävästi toisistaan mekaanisilta ominaisuuksiltaan. Itse asiassa elastiini vastaa kimmoisuudesta erityisesti alhaisilla jännitystasoilla, ja sitä voidaan venyttää yli 250 prosenttia alkuperäisestä pituudestaan ennen kuin se katkeaa, kun taas kollageeni on jäykempi ja huomattavasti vähemmän venyvä, sillä sitä voidaan venyttää vain 1-2 prosenttia alkuperäiseen pituuteen verrattuna . Kollageenikuidut, jotka ovat lepoasennossa taitettuja, venyvät vain suurilla keuhkotilavuuksilla, jotka ovat lähellä keuhkojen kokonaiskapasiteettia, ja ne toimivat estojärjestelmänä, joka määrää keuhkojen laajentumisen rajoittamisen ja kaarevien jännitys-venymäsuhteiden alkuperän (kuva 1). Näin ollen elastiinikuidut määräävät pääasiassa keuhkojen maksimitilavuuden, joka voidaan saavuttaa puhalluksen aikana ja jonka ylittyessä on olemassa barotrauman ja volutrauman vaara kollageenisäikeiden hajoamisen vuoksi. Tätä käsitettä voidaan soveltaa paitsi koko keuhkoon myös keuhkojen eri alueisiin, joilla on maksimaalinen alueellinen kokonaiskapasiteetti . Tämä on erityisen tärkeää fibroottisissa keuhkoissa, joissa ECM:n koostumus on alueellisesti hyvin heterogeeninen. IPF:ssä kollageenikuidut kerääntyvät myofibroblastien ympärille fibroblastipesäkkeisiin jäykistäen vastaavat alueet .
Jännityksen ja rasituksen välinen suhde terveissä, ARDS:n aiheuttamissa ja fibroottisissa keuhkoissa . Spesifinen elastanssi (K) on käyrän kaltevuus sen lineaarisessa osassa. Vaikka ARDS-keuhkoille on ominaista alhainen compliance, sen elastiset ominaisuudet noudattavat terveiden keuhkojen ominaisuuksia edellyttäen, että vuorokausiventilaation aiheuttama muodonmuutos normalisoidaan uloshengityksen loppupään keuhkotilavuuteen. ARDS:ssä ”vauvojen keuhkot” (harmaa alue) täyttyvät tiettyyn tasoon asti, jolloin tapahtuu hyperinflaatio ja jännitys-venymäsuhteen lineaarisuus katoaa, jolloin solunulkoisen matriisin ainesosien hajoamisraja lähestyy (salama). Fibroottisissa keuhkoissa ominaiselastanssi on suurempi, joten jännitys-venymäkäyrä on jyrkempi. Puhalluksen aikana terveet alueet työntyvät esiin fibroottisten seinämien läpi, kuten kädestä näkyy, joka puristaa vähitellen ”muhkeaa palloa”. ARDS:ään verrattuna hajoaminen tapahtuu pienemmällä jännityksellä ja pienemmällä rasituksella. ARDS akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, VT vuorokausitilavuus, EELV keuhkojen uloshengityksen lopputilavuus, PL transpulmonaalinen paine
Fibroottisen keuhkon histopatologiset piirteet
Eerilaisia histopatologisia kuvioita voi olla keuhkoille tyypillistä AE-ILD:n aikana; näistä vakavin ja tavallisin ilmenemismuoto on UIP:n kuvion kanssa päällekkäin oleva UIP:n kuvio. UIP-kuvion histopatologisia tunnusmerkkejä ovat spatiaalinen heterogeenisuus, ajallinen heterogeenisuus, johon liittyy fibroblastipesäkkeitä ja mikrohoneycombing. Spatiaalinen heterogeenisuus määritellään normaalin kudoksen alueiden ja fibroottisia muutoksia sisältävien alueiden välissä oleviksi alueiksi. Ajallinen heterogeenisuus tarkoittaa sellaisten alueiden samanaikaista esiintymistä, joilla on vain vähäisiä muutoksia ECM:n rakenteessa ja proliferatiivisia fibroblastien ja myofibroblastien aggregaatteja, jotka ovat vierekkäin tiheästä akellulaarisesta kollageenista koostuvien voimakkaan fibroosin alueiden kanssa, mikä osoittaa taudin eri vaiheita. Hunajakennomaiset vauriot ovat alueita, jotka koostuvat laajentuneista ilmatiloista, joiden seinämät ovat epiteelillä päällystetyn sidekudoksen anelastisia. Näistä lähtökohdista käsin on selvää, miten fibroottisen keuhkon mekaanisten ominaisuuksien on heijastettava tätä histologista heterogeenisuutta.
Fibroottisen keuhkon mekaaniset ominaisuudet
Keuhko mallinnetaan yleisesti kimmoisana kappaleena, jolle on ominaista pienet vääristymät puhalluksen aikana. Ei-fibroottisessa keuhkossa parenkyymin ominaisuuksia voidaan kuvata kahdella itsenäisellä elastisella moduulilla, jotka ovat transpulmonaalisen paineen (PL) funktio. Bulkkimoduuli kuvaa keuhkojen käyttäytymistä tasaisen laajenemisen aikana, kun taas leikkausmoduuli (G) kuvaa epäyhtenäistä vääristymiskäyttäytymistä . Leikkausmoduuli muuttuu likimain lineaarisesti keuhkojen välisen paineen funktiona seuraavan yhtälön mukaisesti:
jossa α edustaa suhteellisuusvakiota, joka vaihtelee nisäkäslajeittain.
Jännityksen ja venymän välinen suhde määräytyy suhteen mukaan:
jossa suhteellisuusvakio Y on Youngin moduuli. Jännitys on yhtä suuri ja vastakkainen voima, joka kehittyy kimmoisaan materiaaliin, kun siihen kohdistetaan ulkoinen voima, nimittäin transpulmonaalinen paine (PL), kun taas venymä on siitä aiheutuva muodonmuutos verrattuna lepoasentoon, eli vuorokausitilavuuden (VT) suhde keuhkojen uloshengityksen loppupään tilavuuteen (EELV). Yhtälö 2 voidaan siis kirjoittaa uudelleen seuraavasti:
jossa K vastaa spesifistä elastanssia (kuva 1), keuhkojen elastisia ominaisuuksia kuvaavaa kerrointa, jonka arvo terveellä ihmisellä on noin 13,5 cmH2O . Se voidaan tulkita PL:ksi, joka johtaa keuhkotilavuuden kaksinkertaistumiseen EELV:hen verrattuna. Kun PL johtaa siihen, että keuhkojen tilavuus ylittää keuhkojen kokonaiskapasiteetin, kollageenikuidut venyvät, mikä aiheuttaa VILI:n. Näin ollen stressi ja venytys ovat merkittäviä VILI:n määrittäjiä, jotka liittyvät barotraumaan ja volutraumaan.
Tämä yksinkertainen malli ei ole sovellettavissa keuhkoparenkyymin vakavan vääristymän läsnä ollessa, jolloin PL ei ole enää lineaaristen kimmomoduulien funktio, kuten tapahtuu fibroottisissa keuhkoissa, joissa anatomiset inhomogeenisyydet johtavat anisotrooppiseen käyttäytymiseen: PL:n soveltaminen keuhkoon, jonka mekaanis-kimmoisissa ominaisuuksissa on epäyhtenäisyyttä, vaikuttaa ennalta arvaamattomasti keuhkojen eri alueiden jännitys-venymäkytkentään, mikä johtaa suureen parenkyymin vääristymiseen insufflation aikana ja sen seurauksena lisääntyneeseen VILI:n riskiin. Fibroottisissa keuhkoissa parenkyymin lisääntyneestä jäykkyydestä johtuvat suuret vetovoimat saattavat johtaa pienempään kokonaisrasitukseen. Kun otetaan huomioon parenkyymin heterogeenisuus, keuhkoalueet, joilla ei ole fibroosia, saattavat kuitenkin joutua voimakkaan muodonmuutoksen kohteeksi. Itse asiassa merkityksellisten inhomogeenisuuksien läsnä ollessa makroskooppiset keuhkomekaniikan parametrit eivät välttämättä heijasta sitä, mitä tapahtuu mikroskooppisella mittakaavalla, jossa inhomogeenisyydet toimivat paikallisena jännityksen nostattajana ja lisäävät paikallista PL:ää.
Läiskäpallokkeuhkoteoria
Fibroottisissa keuhkoissa PEEP:n vaikutus voi vaikuttaa siihen, että distensiivisimmät keuhkoalueet työntyvät esiin tiiviiden, anelastisten fibroottisten kudosympyröitten lävitse aiheuttaen lisääntynyttä jäykkyyttä ja helpottaen kudoksen hajoamista. Joillakin keuhkojen alueilla määritetty vaikutus on samankaltainen kuin stressipalloissa, joita kutsutaan ”squishy-palloiksi” (kuvat 1 ja 2). Kun squishy-palloa puristetaan, paineen nousu esineen sisällä aiheuttaa kehon elastisen osan kuristumisen palloa ympäröivän joustamattoman verkon kautta. Seurauksena on rakkuloiden muodostuminen, jotka työntyvät verkon silmän ulkopuolelle, kunnes kimmoisuusraja saavutetaan. Joillakin keuhkojen alueilla esiintyvä ”squishy ball -ilmiö” voi olla syynä mekaanisiin haittoihin, jotka saavutetaan korkean Pairwayn ja PL:n avulla keuhkoissa, joissa on fibroosi, ja se voisi vahvistaa staattisen rasituksen roolin VILI:n synnyssä. Lisäksi kun rekrytoituvimmille alueille kohdistetaan korkea PL, fibroottisen keuhkon mekaaninen geometria pahentaa myöhempää yliinflaatiota, koska anelastiset alueet toimivat jännityksen nostajina.
a Histologiset todisteet spatiaalisesta heterogeenisyydestä, jossa suhteellisen säästyneitä alveolitiloja ympäröivät laikukkaat fibroosialueet, joissa on useita fibroblastisia polttopisteitä IPF:ää sairastavalla potilaalla. b UIP-kuvion näkyminen CT:ssä IPF:ää sairastavalla potilaalla. c Fibroottisen keuhkoverenkierron kimmoisia piirteitä lepoasennossa kuvastavan, ”squishy-maisen pallo”-grafiikkana. d Squishy-pallo sisäisen paineen vaikutuksen alaisena: paineen nousu objektin sisällä aiheuttaa kimmoisan osan kuristumisen palloa ympäröivän epäelastisen verkon kautta, joka määrittää mekaanisen haitan laajenemisen aikana
Kliiniset implikaatiot
Edellä mainituilla AE-ILD:n patofysiologisilla ja histologisilla erityispiirteillä on seurauksia MV:n soveltamiseen, PEEP:n titraukseen ja hengityksen seurantaan.
Mekaaninen ventilaatio ja kliininen lopputulos AE-ILD-potilailla
Matalan hengitystilavuuden suojaava MV on laajalti tunnustettu kulmakiveksi ARDS-potilaiden hoidossa, kun taas teho-osastolle otetuilla AE-ILD-potilailla tutkimuksissa ei ole vielä määritetty parasta ventilaatiostrategiaa. Kuten edellä on esitetty, AE-IPF:n vuoksi MV-hoitoa saavilla potilailla on vakavia muutoksia hengitysmekaniikassa, ja hengityselinten elastanssi kasvaa, mikä johtuu pääasiassa keuhkojen epänormaalista elastanssista, kun taas rintakehän seinämän elastanssi voi olla normaali (taulukko 1). Fysiologisista tutkimuksista johdettujen käsitteiden perusteella asiantuntijat suosittelevat pitämään staattisen PL:n hengityksen loppuvaiheessa alle 15-20 cmH2O:n tasaisena homogeenisessa ja alle 10-12 cmH2O:n tasaisena epähomogeenisessa keuhkoparenkyymissä, kuten ARDS:ssä.
Vaikka useat tutkimukset osoittavat, että IPF:ää sairastavilla potilailla MV:n tarve liittyy korkeaan kuolleisuuteen, MV:n prognostisesta vaikutuksesta muussa ILD:ssä kuin IPF:ssä tiedetään vain vähän . Äskettäisessä kohorttitutkimuksessa, johon osallistui akuutin hengitysvajauksen vuoksi sairaalahoitoon otettuja potilaita, joilla oli eri etiologian ILD, eloonjääminen 60 kuukauden kuluttua oli vertailukelpoinen IPF-potilailla ja muilla kuin IPF-potilailla, ja teho-osastolle joutuminen ja MV:n käyttö olivat ainoat riippumattomat sairaalakuoleman ennusmerkit . Kun potilaat, joilla on etiologialtaan erilainen AE-ILD, saavat MV:tä, keuhkoverenpainetauti ja diffuusin fibroosin esiintyminen CT-kuvauksessa ovat kuitenkin yhteydessä huonompaan ennusteeseen, kun taas keuhkofibroosin radiologinen laajeneminen korreloi suoraan huonompaan hengitysmekaniikkaan ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen.
Mielenkiintoista on se, että tapauskokonaisuuksissa, jotka koskivat potilaita, joilla oli mekaanisesti ventiloituja potilaita, joilla oli interstitiaalinen pneumonia ja joilla esiintyi autoimmuuni-ominaisuuksia, kuolleisuus oli alhaisempi kuin potilailla, joilla oli tunnetun syyn aiheuttama ardermaalinen hengitysvaikeus . Nämä tiedot saattavat kuulostaa yllättäviltä, mutta ne voivat liittyä sarjassa raportoituihin erikoisiin radiologisiin kuvioihin, sillä yhdelläkään potilaista ei ollut UIP-kuviota tietokonetomografiassa, kun taas tulehduksellisen alveolaarisairauden merkit ja lasimainen opasiteetti olivat hallitsevia. Nämä havainnot viittaavat siihen, että ILD:tä sairastavan MV-potilaan ennuste liittyy pikemminkin keuhkofibroosin laajenemiseen ja UIP-kuvion esiintymiseen CT-kuvauksessa kuin ILD:n etiologiaan.
PEEP:n vaikutukset AE-ILD:ssä
ARDS:ssä keuhkoja suojataan pienillä hengitystilavuuksilla, matalilla tasotason transpulmonaalisilla paineilla ja ajopaineilla, mutta myös positiivisella uloshengityksen loppupään paineella (PEEP), joka riittää ylläpitämään happeutumista ja samalla estämään alveolaaristen yksikköjen avautumisen ja sulkeutumisen, mikä aiheuttaa leikkausrasitusta koko hengityssyklin ajan . ARDS:n kliinisissä tutkimuksissa tutkittiin avoimen keuhkostrategian vaikutusta, eli PEEP-tasojen käyttöä, jotka ovat korkeammat kuin ne, jotka ovat ehdottomasti tarpeen hyväksyttävän happeutumisen ylläpitämiseksi, usein yhdessä rekrytointitoimenpiteiden kanssa keuhkojen ilmavuuden maksimoimiseksi. Tällaisissa tutkimuksissa ei ole pystytty osoittamaan selkeitä etuja lopputuloksen kannalta verrattuna ventilaatioon, jossa käytetään alhaisempia PEEP-tasoja. Lisäksi eräässä tutkimuksessa käytetty aggressiivinen rekrytointistrategia johti jopa kuolleisuuden lisääntymiseen . Jotkut kirjoittajat ovat alkaneet ehdottaa, että keuhkopaineet, PEEP mukaan lukien, olisi minimoitava VILI:n vähentämiseksi potilailla, joilla on vammautuneet tai ei-vammautuneet keuhkot ; nämä käsitteet vaikuttavat lupaavilta myös fibroottisissa keuhkoissa, joissa alttius VILI:lle on erityisen suuri.
Mielenkiintoista on se, että retrospektiiviset tiedot osoittivat, että potilailla, joilla oli fibroottisia keuhkoja ja päällekkäistä DAD:tä, korkeampien PEEP-tasojen ja kuolleisuuden välillä oli yhteys . Verrattuna ARDS:ään IPF-potilaiden MV:n fysiologiaa tunnetaan paljon vähemmän , ja on epäselvää, avautuvatko ja sulkeutuvatko alveolaariset yksiköt vuorokausihengityksen aikana, samoin kuin se, mikä tarkalleen ottaen on PEEP:n rooli alveolaarisen rekrytoinnin kannalta.
PEEP:n seurantaa ruokatorven paineen arvioinnin avulla on ehdotettu sellaisten potilaiden tunnistamiseksi, joilla on alueellinen alveolaarinen romahdus ekspiraation lopussa, mihin viittaa negatiivinen loppuvaiheen uloshengityksen PL. Fysiologiset tutkimukset vahvistivat, että ruokatorven manometrialla arvioitu PL heijastaa riippuvaisten keuhkoalueiden alueellista PL:ää, jossa atelektaasit ovat vallitsevia. PEEP:n titraus positiivisen PL:n saavuttamiseksi uloshengityksen lopussa maksimoi keuhkojen rekrytoinnin ja parantaa hengitysmekaniikkaa ja hapenottoa ARDS-taudissa, mutta ei parantanut eloonjäämistä ARDS-taudissa verrattuna empiiriseen korkeaan PEEP:hen. Tämä tekniikka on yksi niistä menetelmistä, joita on ehdotettu ”avoimen keuhkon lähestymistavan” saavuttamiseksi. Huolimatta vuosikymmeniä jatkuneesta intensiivisestä ARDS:n kliinisestä tutkimuksesta, hengitysstrategiat, joilla pyritään saavuttamaan ”avoin keuhko” (keuhko avataan ja pidetään auki) PEEP:n avulla, eivät kuitenkaan ole onnistuneet siirtämään näitä tuloksia kliiniseen käyttöön, ja jotkut kirjoittajat ovat ehdottaneet ”keuhkolepoa” (keuhko suljetaan ja se pidetään levossa).
Vaikka AE-ILD-potilaiden fysiologiset tiedot puuttuvat, voidaan olettaa, että uloshengityksen purkautuminen tapahtuu fibroosilta säästyneillä parenkyymialueilla, joiden elastisuus on säilynyt. Huolimatta siitä, että inkrementaalisella PEEP:llä saattaa olla merkitystä näiden alueiden rekrytoinnissa, raportoitu yhteys korkeampien PEEP-tasojen ja kuolleisuuden välillä AE-ILD-potilailla osoittaa, että staattisella rasituksella on ratkaiseva merkitys VILI:n määrityksessä potilailla, joilla on fibroottiset keuhkot, ja se saattaa viitata siihen, että hengitystiepaineiden, mukaan lukien PEEP:n, rajoittaminen saattaisi olla suotavaa.