VAROITUKSET
Yleistä
Fluorourasiili on erittäin myrkyllinen lääkeaine, jonka turvallisuusmarginaali on kapea. Siksi potilaita on valvottava huolellisesti, koska terapeuttista vastetta tuskin syntyy ilman merkkejä toksisuudesta.Vaikea hematologinen toksisuus, ruoansulatuskanavan verenvuoto ja jopa kuolema voivat olla seurausta fluorourasiilin käytöstä huolellisesta potilasvalinnasta ja annoksen huolellisesta säätämisestä huolimatta. Vaikka vakava toksisuus on todennäköisempää huonossa riskissä olevilla potilailla, kuolemaan johtavia tapauksia voi esiintyä satunnaisesti myös suhteellisen hyvässä kunnossa olevilla potilailla.
Hoito on lopetettava välittömästi, kun jokin seuraavista toksisuuden merkeistä ilmenee:
- Stomatiitti tai ruokatorven tulehdus, ensimmäisenä näkyvänä merkkinä.
- Leukopenia (WBC alle 3500) tai nopeasti laskeva valkuaisainearvo.
- Oksentelu, sitkeä.
- Ripuli, tiheä suolen toiminta tai vetiset ulosteet.
- Ruuansulatuskanavan haavaumat ja verenvuodot.
- Trombosytopenia (verihiutaleet alle 100 000).
- Verenvuoto mistä tahansa kohdasta.
5-Fluorourasiilin antoon on liittynyt kämmen-plantarerythrodysestesiaoireyhtymän, joka tunnetaan myös nimellä käsi-jalka-oireyhtymä, esiintyminen. Tätä oireyhtymää on luonnehdittu käsien ja jalkojen pistelyksi, joka voi edetä seuraavien päivien aikana kipuiluksi esineitä pideltäessä tai kävellessä. Kämmenet ja jalkapohjat turpoavat symmetrisesti ja muuttuvat anderytematoottisiksi, ja distaaliset falangit ovat arat, ja niihin saattaa liittyä hilseilyä.Hoidon keskeyttämistä seuraa asteittainen paraneminen 5-7 päivän kuluessa. Vaikka pyridoksiinin on raportoitu lievittävän kämmenen ja plantaarien erytrodysestesiaoireyhtymää, sen turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu.
Laboratoriokokeet
Valkean verenkuvaa erotusdiagnostiikkaan perustuvine veriarvoineen suositellaan ennen jokaista annosta.
Karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikentyminen
Karsinogeneesi
Pitkäkestoisia tutkimuksia eläimillä fluorourasiilin karsinogeenisen potentiaalin arvioimiseksi ei ole suoritettukaan. Karsinogeenisuudesta ei kuitenkaan saatu viitteitä pienissä rottien ryhmissä, joille annettiin fluorourasiilia suun kautta annoksina 0,01, 0,3, 1 tai 3 mg rottaa kohti 5 päivänä viikossa 52 viikon ajan, minkä jälkeen seurasi kuuden kuukauden seurantajakso. Muissa tutkimuksissa urosrotille annettiin 33 mg/kg fluorourasiilia suonensisäisesti kerran viikossa 52 viikon ajan, minkä jälkeen niitä seurattiin niiden loppuelämän ajan, eikä karsinogeenisuudesta saatu näyttöä. Naarashiirille annettiin 1 mg fluorourasiilia suonensisäisesti kerran viikossa 16 viikon ajan, eikä sillä ollut vaikutusta keuhkojen adenoomien esiintyvyyteen. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei voida arvioida fluorourasiilin karsinogeenista riskiä ihmiselle.
Mutageenisuus
Fluorourasiili on aiheuttanut hiiren alkiosta peräisin olevien fibroblastien onkogeenisen transformaation in vitro, mutta onkogeenisuuden ja mutageenisuuden välinen suhde ei ole selvä. Fluorourasiilin on osoitettu olevan mutageeninen useille Salmonella typhimurium -kannoille, mukaan lukien TA 1535, TA 1537 ja TA 1538, ja Saccharomyces cerevisiae -kannoille, vaikkakaan mutageenisuudesta ei löytynyt todisteita Salmonellatyphimurium-kannoilla TA 92, TA 98 ja TA 100. Lisäksi hiiren luuydinsoluilla tehdyssä mikrotumakokeessa havaittiin positiivinen vaikutus, ja fluorourasiili hyvin suurina pitoisuuksina tuotti kromosomikatkoksia hamsterin fibroblasteissa in vitro.
hedelmällisyyden heikentyminen
Fluorourasiilia ei ole tutkittu riittävästi eläimillä, jotta olisi voitu arvioida sen vaikutuksia hedelmällisyyteen ja yleiseen lisääntymiskykyyn. Rotilla on kuitenkin osoitettu, että intraperitoneaalisesti annetut annokset 125 tai 250 mg/kg aiheuttavat kromosomipoikkeavuuksia ja muutoksia spermatogonian kromosomiorganisaatiossa. Fluorourasiili esti myös spermatogonien erilaistumista, mikä johti ohimenevään hedelmättömyyteen. Tutkimuksissa, joissa käytettiin hiirikantaa, joka on herkkä siittiöiden päähän kohdistuville poikkeavuuksille altistuttuaan useille kemiallisille mutageeneille ja karsinogeeneille, fluorourasiili ei kuitenkaan aiheuttanut poikkeavuuksia suun kautta otetuilla annoksilla, jotka olivat enintään 80 mg/kg/vrk. Naarasrotilla fluorourasiili, jota annettiin vatsansisäisesti 25 tai 50 mg/kg:n viikoittaisina annoksina 3 viikon ajan munasolujen syntymistä edeltävien ovulaatiovaiheiden aikana, vähensi merkittävästi hedelmällisten paritusten esiintyvyyttä, viivästytti istutusta edeltävien ja sen jälkeisten alkioiden kehittymistä, lisäsi istutusta edeltävän kuolleisuuden esiintyvyyttä ja aiheutti kromosomipoikkeavuuksia näissä alkioissa. Kaneilla tehdyssä rajoitetussa tutkimuksessa fluorourasiilin kerta-annos 25 mg/kg tai 5 päivittäistä 5 mg/kg:n annosta ei vaikuttanut ovulaatioon, eikä se näyttänyt vaikuttavan istutukseen, ja sillä oli vain vähäinen vaikutus zygoottien tuhoutumiseen. Fluorourasiilin kaltaisilla yhdisteillä, jotka häiritsevät DNA:n, RNA:n ja proteiinien synteesiä, voidaan olettaa olevan haitallisia vaikutuksia gametogeneesiin.
Raskaus
Raskausluokka D.
Katso varoitukset.
Nonteratogeeniset vaikutukset
Fluorourasiilin vaikutuksia peri- ja postnataaliseen kehitykseen ei ole tutkittu eläimillä.fluorourasiilin on kuitenkin osoitettu läpäisevän istukan ja kulkeutuvan sikiön verenkiertoon rotalla.fluorourasiilin anto on johtanut lisääntyneisiin resorptioihin ja alkion kuolleisuuteen rotilla. Apinoilla yli 40 mg/kg:n emäannokset johtivat kaikkien fluorourasiilille altistuneiden alkioiden abortoitumiseen. DNA-, RNA- ja proteiinisynteesiä estävillä yhdisteillä voidaan olettaa olevan haitallisia vaikutuksia peri- ja postnataaliseen kehitykseen.
Imettävät äidit
Ei tiedetä, erittyykö fluorourasiili ihmismaitoon. Koska fluorourasiili estää DNA-, RNA- ja proteiinisynteesiä, äidit eivät saa imettää, kun he saavat tätä lääkettä.
Pediatrinen käyttö
Turvallisuutta ja tehoa lapsilla ei ole varmistettu.
Hyväksyttävyyttä ja tehoa lapsilla ei ole varmistettu.