Généralités : Une augmentation des crises aiguës de goutte a été rapportée au cours des premiers stades de l’administration de l’allopurinol, même lorsque des taux sériques d’acide urique normaux ou subnormaux ont été atteints. Par conséquent, des doses d’entretien de colchicine devraient généralement être administrées à titre prophylactique lorsqu’on commence à administrer l’allopurinol. De plus, il est recommandé que le patient commence par une faible dose d’allopurinol (100 mg par jour) et qu’il l’augmente de 100 mg toutes les semaines jusqu’à ce qu’il atteigne un taux d’acide urique sérique de 6 mg/dL ou moins, sans toutefois dépasser la dose maximale recommandée (800 mg par jour). L’utilisation de colchicine ou d’agents anti-inflammatoires peut être nécessaire pour supprimer les crises de goutte dans certains cas. Les crises deviennent généralement plus courtes et moins sévères après plusieurs mois de traitement. La mobilisation des urates à partir des dépôts tissulaires qui provoquent des fluctuations du taux d’acide urique sérique peut être une explication possible de ces épisodes. Même avec un traitement adéquat par l’allopurinol, plusieurs mois peuvent être nécessaires pour épuiser suffisamment le pool d’acide urique afin de parvenir à contrôler les crises aiguës.
Un apport liquidien suffisant pour obtenir un débit urinaire quotidien d’au moins 2 litres et le maintien d’une urine neutre ou, de préférence, légèrement alcaline sont souhaitables pour (1) éviter la possibilité théorique de formation de calculs de xanthine sous l’influence du traitement par l’allopurinol et (2) aider à prévenir la précipitation rénale des urates chez les patients recevant des agents uricosuriques concomitants.
Certains patients présentant une maladie rénale préexistante ou une mauvaise clairance des urates ont présenté une augmentation de l’azote uréique sanguin lors de l’administration d’allopurinol. Bien que le mécanisme responsable de ce phénomène n’ait pas été établi, les patients dont la fonction rénale est altérée doivent être soigneusement observés au cours des premiers stades de l’administration de l’allopurinol et la posologie doit être diminuée ou le médicament retiré si des anomalies accrues de la fonction rénale apparaissent et persistent.
Une insuffisance rénale en association avec l’administration d’allopurinol a été observée chez des patients présentant une hyperuricémie secondaire à des maladies néoplasiques. Des conditions concomitantes telles que le myélome multiple et la maladie myocardique congestive étaient présentes parmi les patients dont le dysfonctionnement rénal a augmenté après le début du traitement par l’allopurinol. L’insuffisance rénale est également fréquemment associée à la néphropathie goutteuse et rarement à des réactions d’hypersensibilité associées à l’allopurinol. Une albuminurie a été observée chez des patients ayant développé une goutte clinique suite à une glomérulonéphrite chronique et une pyélonéphrite chronique.
Les patients dont la fonction rénale est diminuée nécessitent des doses d’allopurinol plus faibles que ceux dont la fonction rénale est normale. Des doses inférieures à celles recommandées doivent être utilisées pour initier le traitement chez tous les patients dont la fonction rénale est diminuée et ils doivent être surveillés de près pendant les premières étapes de l’administration de l’allopurinol. Chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale ou une diminution de la clairance des urates, la demi-vie de l’oxipurinol dans le plasma est considérablement prolongée. Par conséquent, une dose de 100 mg par jour ou de 300 mg deux fois par semaine, ou peut-être moins, peut être suffisante pour maintenir une inhibition adéquate de la xanthine oxydase afin de réduire les taux sériques d’urate.
Une dépression de la moelle osseuse a été rapportée chez des patients recevant de l’allopurinol, dont la plupart recevaient des médicaments concomitants susceptibles de provoquer cette réaction. Cette réaction s’est produite dès 6 semaines et jusqu’à 6 ans après l’instauration du traitement par l’allopurinol. Rarement, un patient peut développer des degrés variables de dépression médullaire, affectant une ou plusieurs lignées cellulaires, alors qu’il reçoit de l’allopurinol seul.
Information des patients : Les patients doivent être informés de ce qui suit :
(1) Ils doivent être avertis d’arrêter l’allopurinol et de consulter immédiatement leur médecin au premier signe d’éruption cutanée, de miction douloureuse, de sang dans les urines, d’irritation des yeux ou de gonflement des lèvres ou de la bouche. (2) Il faut leur rappeler de poursuivre le traitement médicamenteux prescrit pour les crises de goutte, car le bénéfice optimal de l’allopurinol peut être retardé de 2 à 6 semaines. (3) On doit les encourager à augmenter leur consommation de liquides pendant le traitement afin de prévenir les calculs rénaux. (4) Si une dose unique d’allopurinol est oubliée à l’occasion, il n’est pas nécessaire de doubler la dose à l’heure prévue suivante. (5) L’utilisation concomitante de l’allopurinol et du dicumarol, de la sulfinpyrazone, de la mercaptopurine, de l’azathioprine, de l’ampicilline, de l’amoxicilline et des diurétiques thiazidiques peut comporter certains risques et les patients doivent suivre les instructions de leur médecin. (6) En raison de l’apparition occasionnelle de somnolence, les patients doivent prendre des précautions lorsqu’ils s’engagent dans des activités où la vigilance est obligatoire. (7) Les patients peuvent souhaiter prendre l’allopurinol après les repas pour minimiser l’irritation gastrique.
Tests de laboratoire : La posologie et le calendrier corrects pour maintenir l’acide urique sérique dans la plage normale sont mieux déterminés en utilisant l’acide urique sérique comme indice.
Chez les patients présentant une maladie hépatique préexistante, des tests périodiques de la fonction hépatique sont recommandés au cours des premiers stades du traitement (voir MISES EN GARDE).
L’allopurinol et son principal métabolite actif, l’oxipurinol, sont éliminés par les reins ; par conséquent, les modifications de la fonction rénale ont un effet profond sur la posologie. Chez les patients dont la fonction rénale est diminuée ou qui présentent des maladies concomitantes pouvant affecter la fonction rénale telles que l’hypertension et le diabète sucré, des paramètres de laboratoire périodiques de la fonction rénale, en particulier l’azote uréique sanguin et la créatinine sérique ou la clairance de la créatinine, doivent être effectués et la posologie de l’allopurinol du patient réévaluée.
Le temps de prothrombine doit être réévalué périodiquement chez les patients recevant du dicumarol qui reçoivent de l’allopurinol.
Interactions médicamenteuses : Chez les patients recevant de la mercaptopurine ou IMURAN (azathioprine), l’administration concomitante de 300 à 600 mg d’allopurinol par jour nécessitera une réduction de la dose à environ un tiers à un quart de la dose habituelle de mercaptopurine ou d’azathioprine. L’ajustement ultérieur des doses de mercaptopurine ou d’azathioprine doit être effectué en fonction de la réponse thérapeutique et de l’apparition d’effets toxiques (voir PHARMACOLOGIE CLINIQUE).
Il a été rapporté que l’allopurinol prolonge la demi-vie de l’anticoagulant, le dicumarol. La base clinique de cette interaction médicamenteuse n’a pas été établie mais doit être notée lorsque l’allopurinol est administré à des patients déjà sous traitement par dicumarol.
L’excrétion de l’oxipurinol étant similaire à celle de l’urate, les agents uricosuriques, qui augmentent l’excrétion de l’urate, sont également susceptibles d’augmenter l’excrétion de l’oxipurinol et donc de diminuer le degré d’inhibition de la xanthine oxydase. L’administration concomitante d’agents uricosuriques et d’allopurinol a été associée à une diminution de l’excrétion des oxypurines (hypoxanthine et xanthine) et à une augmentation de l’excrétion de l’acide urique urinaire par rapport à celle observée avec l’allopurinol seul. Bien que les données cliniques à ce jour n’aient pas mis en évidence de précipitation rénale des oxypurines chez les patients soit sous allopurinol seul, soit en association avec des agents uricosuriques, cette possibilité doit être gardée à l’esprit.
Les rapports indiquant que l’utilisation concomitante d’allopurinol et de diurétiques thiazidiques peut contribuer à augmenter la toxicité de l’allopurinol chez certains patients ont été examinés pour tenter d’établir une relation de cause à effet et un mécanisme de causalité. L’examen de ces rapports de cas indique que les patients recevaient principalement des diurétiques thiazidiques pour l’hypertension et que les tests visant à exclure une diminution de la fonction rénale secondaire à une néphropathie hypertensive n’étaient pas souvent effectués. Chez les patients pour lesquels une insuffisance rénale était documentée, la recommandation de diminuer la dose d’allopurinol n’a toutefois pas été suivie. Bien qu’un mécanisme causal et une relation de cause à effet n’aient pas été établis, les données actuelles suggèrent que la fonction rénale doit être surveillée chez les patients sous diurétiques thiazidiques et allopurinol, même en l’absence d’insuffisance rénale, et que les niveaux de dose doivent être ajustés de manière encore plus conservatrice chez les patients sous ce traitement combiné si une fonction rénale diminuée est détectée.
Une augmentation de la fréquence des éruptions cutanées a été rapportée chez les patients recevant de l’ampicilline ou de l’amoxicilline en même temps que l’allopurinol par rapport aux patients ne recevant pas les deux médicaments. La cause de l’association rapportée n’a pas été établie.
Une suppression accrue de la moelle osseuse par le cyclophosphamide et d’autres agents cytotoxiques a été rapportée chez les patients atteints de maladie néoplasique, à l’exception de la leucémie, en présence d’allopurinol. Cependant, dans une étude bien contrôlée de patients atteints de lymphome sous traitement combiné, l’allopurinol n’a pas augmenté la toxicité médullaire des patients traités par cyclophosphamide, doxorubicine, bléomycine, procarbazine et/ou méchloréthamine.
Il a été démontré que la conversion du tolbutamide en métabolites inactifs est catalysée par la xanthine oxydase du foie de rat. La signification clinique, le cas échéant, de ces observations est inconnue.
La demi-vie plasmatique du chlorpropamide peut être prolongée par l’allopurinol, l’allopurinol et le chlorpropamide pouvant entrer en compétition pour l’excrétion dans le tubule rénal. Le risque d’hypoglycémie secondaire à ce mécanisme peut être augmenté si l’allopurinol et le chlorpropamide sont administrés de façon concomitante en présence d’une insuffisance rénale.
De rares rapports indiquent que les taux de ciclosporine peuvent être augmentés lors d’un traitement concomitant avec l’allopurinol. La surveillance des taux de ciclosporine et l’ajustement éventuel de la posologie de la ciclosporine doivent être envisagés lorsque ces médicaments sont administrés conjointement.
Interactions médicamenteuses/essais de laboratoire : L’allopurinol n’est pas connu pour altérer la précision des tests de laboratoire.
Grossesse : Effets tératogènes :Des études de reproduction ont été réalisées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu’à vingt fois la dose humaine habituelle (5 mg/kg par jour), et il a été conclu à l’absence d’altération de la fertilité ou d’atteinte au fœtus due à l’allopurinol. Un rapport publié fait état d’une étude sur des souris gravides auxquelles on a administré 50 ou 100 mg/kg d’allopurinol par voie intrapéritonéale aux jours 10 ou 13 de la gestation. Le nombre de fœtus morts a augmenté chez les mères ayant reçu 100 mg/kg d’allopurinol, mais pas chez celles ayant reçu 50 mg/kg. On a observé une augmentation du nombre de malformations externes chez les fœtus ayant reçu les deux doses d’allopurinol au 10e jour de gestation et une augmentation du nombre de malformations squelettiques chez les fœtus ayant reçu les deux doses au 13e jour de gestation. Il n’a pas été possible de déterminer s’il s’agissait d’un effet fœtal ou d’un effet secondaire à la toxicité maternelle. Il n’existe cependant pas d’études adéquates ou bien contrôlées chez les femmes enceintes. Les études de reproduction chez l’animal n’étant pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire.
L’expérience avec l’allopurinol pendant la grossesse humaine a été limitée en partie parce que les femmes en âge de procréer ont rarement besoin d’un traitement par allopurinol. Cependant, en 2011, un rapport de cas publié dans la littérature décrit l’issue d’une grossesse à terme chez une femme de 35 ans qui avait des calculs rénaux récurrents depuis l’âge de 18 ans et qui a pris de l’allopurinol pendant toute la grossesse. L’enfant présentait de multiples malformations congénitales complexes et est décédé à 8 jours de vie. Un deuxième rapport en 2013 (Hoeltzenbein M et al (2013) ; PLoS ONE 8(6) : e66637), a fourni des données sur 31 grossesses vérifiées prospectivement impliquant des mères exposées à l’allopurinol pendant des durées variables au cours du premier trimestre. Le taux global de malformations fœtales majeures et d’avortements spontanés a été signalé comme se situant dans la fourchette normale attendue ; cependant, un enfant présentait des malformations graves similaires à celles décrites dans le rapport de cas antérieur cité.
Mères allaitantes : L’allopurinol et l’oxipurinol ont été retrouvés dans le lait d’une mère qui recevait de l’allopurinol. L’effet de l’allopurinol sur le nourrisson étant inconnu, il convient d’être prudent lorsque l’allopurinol est administré à une femme qui allaite.
Utilisation pédiatrique : L’allopurinol est rarement indiqué chez les enfants, à l’exception de ceux qui présentent une hyperuricémie secondaire à une affection maligne ou à certaines erreurs innées rares du métabolisme des purines (voir INDICATIONS ET USAGE et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).