Extrapolation à l’homme
Le cancer de la vessie est principalement une maladie des hommes blancs associée à un certain nombre de facteurs de risque notamment un tabagisme modéré à important et une exposition professionnelle à des amines aromatiques telles que la 2-naphtylamine, le 4-aminobiphényle, la benzidine, le 4,4-méthylène bis(2-chloroaniline) et la O-toluidine.471,472 Il existe également un lien avec la lithiase des voies urinaires et les infections chroniques, en particulier dans les régions du monde où les infestations par Schistosoma haematobium sont fréquentes.
Les autres facteurs comprennent les rayonnements ionisants et l’abus d’analgésiques contenant de la phénacétine. Bien que l’administration d’agents alkylants pour le traitement de maladies malignes augmente le risque de développement d’autres cancers, seule l’utilisation du cyclophosphamide a été liée à une augmentation de la fréquence des néoplasies de la vessie chez l’homme. Ceci est lié à la dose cumulative.473,474
Le cyclophosphamide s’est révélé capable d’induire une néoplasie de la vessie chez les animaux de laboratoire. Une augmentation liée à la dose des carcinomes des cellules transitionnelles a été mise en évidence chez des rats Sprague-Dawley traités au cyclophosphamide.457 Dans cette étude, les mâles se sont révélés plus sensibles au développement de néoplasmes de la vessie que les femelles. Les doses employées étaient assez faibles et comparables à celles utilisées dans le traitement du cancer humain et c’est peut-être pour cette raison que les périodes d’induction étaient assez longues pour un agent génotoxique, allant d’environ 18 mois à 2 ans.
Alors que le cyclophosphamide est un exemple de néoplasie vésicale induite par un médicament génotoxique survenant à la fois chez les patients cancéreux et chez les animaux de laboratoire, il a été démontré qu’une large gamme d’agents non génotoxiques ainsi qu’un certain nombre de facteurs physiques produisent ou prédisposent à des tumeurs des cellules transitionnelles chez les rongeurs mais pas chez l’homme. Il a été démontré qu’au moins 70 produits chimiques exerçaient une activité promotrice dans des modèles de cancérogenèse de la vessie des rongeurs.475 Ces agents comprennent un certain nombre de sels de sodium et de potassium, de la saccharine de sodium et d’autres produits chimiques qui sont capables de produire des calculs vésicaux s’ils sont administrés pendant de longues périodes. De plus, il a été démontré que beaucoup de ces produits chimiques induisent une néoplasie urothéliale dans la vessie des rongeurs lors d’études à long terme sans initiation préalable.429,476 Aucun de ces derniers agents non génotoxiques n’a été identifié comme cancérigène pour la vessie humaine. Le ou les mécanismes précis impliqués n’ont pas été entièrement élucidés, bien qu’il ait été postulé que ces agents augmentent la prolifération des cellules urothéliales par le biais de facteurs physiques tels qu’un pH urinaire élevé ou des modifications de la concentration en ions sodium, la microcristallurie ou d’autres précipités solides ainsi que la distension de la vessie.416,476
Les néoplasmes des cellules transitionnelles chez les rongeurs sont clairement associés à la présence de calculs vésicaux ou d’autres matières étrangères dans la lumière vésicale. Une association étroite entre la présence de calculs et une hyperplasie prolongée avec le développement d’une néoplasie de la vessie a été établie dans un certain nombre de modèles de rongeurs. Par exemple, les souches de rats, notamment les rats BN/Bi Rij et DA/Han, qui présentent une incidence spontanée élevée de néoplasmes vésicaux, ne les développent qu’après des périodes prolongées en association avec une prévalence élevée de calculs vésicaux462. Il y a plus de 40 ans, Weil et ses collègues ont montré que les néoplasmes urothéliaux induits chez les rats traités au diéthylène glycol étaient étroitement associés aux calculs vésicaux et que si les calculs étaient retirés, lavés et réimplantés dans la vessie de jeunes rats, des tumeurs transitionnelles en résultaient également477. D’autres chercheurs ont également démontré des effets analogues chez des souris dont la vessie avait été implantée avec des corps étrangers de divers types, y compris du cholestérol et de la cire de paraffine.449,451 Bien que les rats traités avec le 4-éthylsulphonynaphtalène-1-sulfonamide aient développé une incidence élevée de tumeurs de la vessie, cela était lié à une urine alcaline, à la cristallurie et à la formation de calculs. Les cristaux, les calculs et la réponse tumorigène ont disparu lorsque l’acidification de l’urine a été produite en utilisant du chlorure d’ammonium.478
Un autre exemple est l’agent édulcorant saccharine. La saccharine sodique produit une hyperplasie de la muqueuse de la vessie chez les rats de manière proportionnelle à la dose et, après une administration à long terme, des néoplasmes urothéliaux se développent.445,479 Son rôle dans la production de carcinomes de la vessie du rat reste peu clair. Cependant, la saccharine est faiblement métabolisée et il y a peu ou pas de preuves d’une interaction génétique. Malgré les résultats expérimentaux, les études épidémiologiques n’ont pas réussi à démontrer un risque significatif lié à la consommation d’édulcorants artificiels chez l’homme480.
Certains agents thérapeutiques utilisés actuellement, tels que le peptide synthétique antagoniste des leucotriènes, le zafirlukast, utilisé dans le traitement de l’asthme, et le salicylate anti-inflammatoire, l’olsalazine, ont également produit une néoplasie urothéliale dans des études de cancérogénicité chez le rat à des doses élevées.481,482 Des rats mâles traités par l’olsalazine à 40 fois la dose humaine pendant 2 ans ont développé un petit nombre de carcinomes des cellules transitionnelles. Ce médicament a produit une pathologie importante du tractus urinaire chez les rats : néphrite interstitielle rénale, calcinose tubulaire, minéralisation et hyperplasie des cellules transitionnelles. Le zafirlukast n’a produit que des papillomes des cellules transitionnelles de la vessie chez les mâles et les femelles après 2 ans de traitement à des doses qui représentaient des expositions de près de 170-200 fois celles de la dose maximale recommandée chez l’homme. De tels résultats avec des agents non génotoxiques ont une pertinence douteuse pour les patients.
Une pertinence plus incertaine pour les humains a été le développement de néoplasmes de la vessie urinaire parmi d’autres types de tumeurs dans des études de cancérogénicité chez le rat réalisées avec de nouveaux agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) destinés à réguler les lipides483. Cet effet est lié à ces agonistes qui ciblent le récepteur PPARγ présent dans le tissu adipeux, les cellules endothéliales et certaines cellules épithéliales, dont la cellule urothéliale.484 Le mécanisme précis n’est pas clair, bien qu’il ait été démontré que ces médicaments modifient un certain nombre de facteurs de transcription dans les cellules urothéliales de rat et de mécanismes impliqués dans la régulation de l’équilibre entre la prolifération et la différenciation.441,485,486 Comme ces médicaments sont dépourvus d’activité génotoxique, un mécanisme indirect est probable. Cohen a fait valoir que, compte tenu du fait que l’effet est plus important chez les rats mâles que chez les femelles, qu’il n’est pas retrouvé chez les souris et que ces agonistes n’induisent pas de prolifération urothéliale, il est plus probable qu’il soit médié indirectement par des modifications de la composition de l’urine des rats induites pharmacologiquement487.
Chez les chiens, des néoplasmes urothéliaux et une hyperplasie urothéliale focale ont également été décrits dans le col ou la zone trigone de la vessie après un traitement par des contraceptifs oraux.488 Le mécanisme de cet effet est inconnu, mais les agents contraceptifs oraux ne produisent pas ces effets chez les rongeurs ou chez les singes, et ils ne sont pas signalés chez les humains. Il a été postulé que le développement embryonnaire différent de la zone du trigone et du col de la vessie peut la rendre plus sensible aux influences endocriniennes.
Pour les médicaments qui produisent des tumeurs de la vessie dans les études précliniques, une évaluation approfondie est nécessaire pour clarifier les facteurs impliqués dans le développement de l’hyperplasie et de la néoplasie urothéliales. Cela comprend l’évaluation du potentiel de génotoxicité du médicament et de tout métabolite pertinent, un examen approfondi des changements morphologiques induits dans le tractus urinaire et l’urothélium dans des études à court terme menées dans les mêmes conditions de laboratoire et selon le même schéma posologique que les études de cancérogénicité à long terme. La recherche de signes d’inflammation et de lésions urothéliales, d’hyperplasie et de présence de cristaux ou d’autres produits solides est particulièrement importante. De plus, il peut être important d’évaluer le potentiel irritant du médicament ou du métabolite excrété, les changements du pH urinaire, de l’osmolarité et de la concentration ionique. Cohen a souligné, à juste titre, la nécessité de fixer la vessie par gonflage et de procéder soigneusement au tranchage et au blocage pour faciliter l’évaluation de l’hyperplasie, de la prolifération cellulaire et d’autres techniques immunocytochimiques appropriées432
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