Fomépizole
Fomépizole (4-méthylpyrazole, 4 MP) , atteignant 6,4 g/L 4 heures plus tard), le trou anionique a diminué après l’administration d’une dose de charge de 6,4 mg/kg de fomépizole46. Cependant, l’effet bénéfique a été signalé comme étant transitoire et dose-dépendant, nécessitant des doses d’entretien supplémentaires de 11,3, 4,8 et 2,4 mg/kg, et le patient s’est finalement rétabli sans séquelles. Cet échec précoce du traitement était probablement dû à une dose initiale inadéquate plutôt qu’à l’incapacité à augmenter la dose pour induire le métabolisme du fomépizole. Sur la base de cette expérience clinique, un schéma posologique différent est recommandé en Europe (tableau 32B-5).
Lors d’une hémodialyse concomitante, le fomépizole est extrait avec un coefficient d’extraction moyen de 49,6 ± 42.5 %, une clairance hémodialyse moyenne de 99 ± 33 ml/min et une extraction extracorporelle horaire moyenne de 83 ± 31 %.47,48 Bien qu’ils n’aient pas été systématiquement validés, deux schémas différents ont été proposés pour compenser la perte de fomépizole dans le dialysat. Le fabricant américain recommande une réduction de l’intervalle entre les doses de 12 à 4 heures, tandis que des chercheurs européens ont proposé une perfusion IV continue de 1 à 1,5 mg/kg/h pendant toute la durée de la séance d’hémodialyse suivant la dose de charge initiale.47,48 Comme la durée de l’hémodialyse dépend de la concentration plasmatique initiale d’éthylène glycol à abaisser sous la plage toxique, le protocole de perfusion continue semble mieux adapté, plutôt qu’un raccourcissement de l’intervalle entre les doses. De plus, ce schéma semble plus simple et suffisant pour maintenir le fomépizole à des concentrations égales ou supérieures aux concentrations minimalement efficaces (supérieures à 10 μmol/L). Cependant, la posologie du fomépizole pendant l’hémodiafiltration veino-veineuse continue ou l’hémodialyse artério-veineuse continue et la pharmacocinétique chez les patients atteints de maladie ou d’insuffisance hépatique ne sont pas connues.
Chez les patients ayant une fonction rénale normale tout au long de l’intoxication, la clairance rénale de l’éthylène glycol est constamment rapportée comme étant d’environ 20 ml/min (voir Tableau 32B-2).23 En relation avec le blocage de l’ADH, l’administration de fomépizole entraîne une élimination de premier ordre de l’éthylène glycol avec une demi-vie prolongée à 20 heures.10,49 Ainsi, le régime antidote (dose et durée) bloque le métabolisme de l’alcool toxique, ce qui entraîne sa rétention dans l’organisme pendant une durée plus longue.
Les contre-indications habituelles de l’administration du fomépizole sont l’allergie préalablement connue aux dérivés du pyrazole (comme la phénylbutazone) et la grossesse, en raison du manque de données sur la sécurité dans ces cas. Les études randomisées, contrôlées par placebo et en double aveugle menées chez des volontaires humains48 ainsi que les divers essais cliniques menés chez des patients empoisonnés10 ont indiqué que le fomépizole est bien toléré aux doses utilisées en thérapeutique, bien que des maux de tête (12 %), des nausées (11 %), des vertiges (7 %) et une irritation au point d’injection aient été signalés. Les autres effets indésirables ont été les suivants : éruption cutanée, lymphangite, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, tachycardie, hypotension, vertiges, troubles de l’élocution, ivresse, fièvre, éosinophilie transitoire légère et légère augmentation des transaminases hépatiques. Aucun de ces effets n’a nécessité l’arrêt du traitement. Des interactions médicamenteuses sont possibles avec ceux qui modifient l’activité du cytochrome P-450, comme la phénytoïne, la carbamazépine, la cimétidine ou le kétoconazole. Une interaction métabolique réciproque existe également entre l’éthanol et le fomépizole. Chez le rat, l’administration simultanée d’éthanol et d’une dose de 1 mmol/kg de fomépizole a nettement augmenté la durée d’élimination du fomépizole.51 L’administration aiguë concomitante d’éthanol a diminué d’environ 50 % la concentration de 4-hydroxyméthylpyrazole. De même, chez les rats nourris de façon chronique avec des régimes contenant du fomépizole et/ou de l’éthanol, les taux plasmatiques de fomépizole étaient plus élevés en cas d’administration concomitante d’éthanol, ce qui suggère que l’éthanol retarde le métabolisme du fomépizole. Chez des volontaires humains, en utilisant des schémas croisés en double aveugle, des doses thérapeutiques de fomépizole (10 à 20 mg/kg) ont entraîné une réduction de 40 % du taux d’élimination de l’éthanol (0,5 à 0,7 g/kg). Il a été démontré que l’éthanol inhibe le métabolisme du fomépizole, augmentant ainsi ses concentrations sanguines.43 Ainsi, la prise ou l’administration préalable d’éthanol avant le traitement par le fomépizole ne diminue pas l’efficacité du traitement antidote. Cependant, la pertinence clinique de l’effet du fomépizole sur l’élimination de l’éthanol reste à déterminer. Bien qu’il n’ait pas été formellement étudié chez les enfants, plusieurs cas pédiatriques ont été rapportés où le médicament semble être efficace et sans effets secondaires graves,52-54 autres que le nystagmus.55
Cependant, contrairement à l’éthanol, les concentrations thérapeutiques sont atteintes de manière fiable avec les schémas posologiques proposés, et aucune toxicité hépatique ou hypoglycémie grave du système nerveux central ou significative n’est survenue chez les patients traités par le fomépizole. Pour réduire les effets secondaires de l’éthanolthérapie, une surveillance appropriée et l’administration de glucose par voie intraveineuse dans un environnement contrôlé tel qu’une unité de soins intensifs (USI) sont nécessaires. La surveillance des concentrations thérapeutiques du fomépizole ne semble pas nécessaire chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Par conséquent, compte tenu de son efficacité clinique et de sa sécurité démontrées, le fomépizole doit être recommandé comme traitement antidote de première intention chez les patients intoxiqués. En cas d’exposition à un alcool toxique ou de diagnostic d’une acidose métabolique avec un trou anionique élevé inexpliqué par une augmentation concomitante de la concentration de lactate sérique, une dose de charge de fomépizole doit être administrée en attendant la mesure des concentrations d’alcool toxique, qui permettra un diagnostic définitif. Les indications pour commencer un traitement empirique de l’empoisonnement à l’éthylène glycol sont résumées dans l’encadré 32B-1.