Objectif : Notre objectif était d’évaluer la contribution de la 6′,7′-dihydroxybergamottine (DHB) à l’effet inhibiteur du jus de pamplemousse envers le cytochrome P450 (CYP) 3A4 intestinal.
Méthodes : Un extrait aqueux a été préparé à partir du jus de pamplemousse par centrifugation, filtration et lavage répété des particules avec de l’eau. Les concentrations de diverses furanocoumarines dans ce « sérum » de jus de pamplemousse et dans le jus de pamplemousse entier ont été mesurées par HPLC et leurs identités confirmées par chromatographie liquide-spectrométrie de masse en tandem. Cinq volontaires sains ont reçu un seul comprimé de félodipine (10 mg) avec du jus de pamplemousse entier, du sérum contenant du jus d’orange ou du jus d’orange nature (contrôle). Les résultats pharmacocinétiques de la félodipine ont été évalués par des méthodes non compartimentales. Les effets du sérum et du DHB purifié (aux mêmes concentrations que celles mesurées dans le sérum contenant du jus d’orange utilisé dans l’étude clinique) ont été comparés, in vitro, en ce qui concerne (1) l’inhibition réversible et basée sur un mécanisme de l’activité catalytique du CYP3A4 exprimé par l’acide désoxyribonucléique complémentaire et (2) la perte en fonction du temps de la protéine CYP3A4 immunoréactive dans les cellules Caco-2 modifiées.
Résultats : La concentration de DHB dans le sérum était comparable à celle mesurée dans le jus de pamplemousse entier (38 micromol/L contre 43 micromol/L), et les concentrations des autres furanocoumarines connues étaient bien inférieures à la plus faible concentration publiée nécessaire pour inhiber l’activité catalytique de 50%. Par rapport au jus d’orange ordinaire, le sérum contenant du jus d’orange a augmenté de façon significative l’aire médiane de la félodipine sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de 1,9 fois (P = 0,04) et a augmenté la concentration maximale de 1,7 fois (P = 0,01). In vitro, le sérum et le DHB purifié ont eu des effets inhibiteurs similaires sur l’activité du CYP3A4 en ce qui concerne l’inhibition réversible (intervalle de confiance à 95 %, 85 % +/- 5,7 % et 75 % +/- 4,5 %, respectivement) et l’inhibition par mécanisme après une préincubation de 15 minutes (intervalle de confiance à 95 %, 79 % +/- 6,8 % et 78 % +/- 5,7 %, respectivement). Dans les cellules Caco-2, les extensités moyennes dans le temps de la perte de protéines CYP3A4 causée par le sérum et le DHB purifié étaient identiques (43 %).
Conclusion : L’interaction entre le sérum de jus de pamplemousse et la félodipine peut être attribuée en grande partie au DHB. Ceci établit le DHB comme un contributeur important à l’effet du jus de pamplemousse.