PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Microbiologie
Mécanisme d’action
Le composant actif d’ABELCET®, l’amphotéricine B, agit en se liant aux stérols de la membrane cellulaire des champignons sensibles, ce qui entraîne une modification de la perméabilité de la membrane. Les membranes cellulaires des mammifères contiennent également des stérols, et on pense que les dommages aux cellules humaines se produisent par le même mécanisme d’action.
Activité in vitro et in vivo
ABELCET® montre une activité in vitro contre Aspergillus sp. (n=3) et Candida sp. (n=10), avec des CMI généralement <1 μg/mL. Selon l’espèce et la souche d’Aspergillus et de Candida testées,des différences significatives de sensibilité in vitro à l’amphotéricine B ont été rapportées (CMI allant de 0,1 à >10 μg/mL). Cependant, les techniques standardisées pour les tests de sensibilité aux antifongiques n’ont pas été établies, et les résultats des études de sensibilité ne sont pas nécessairement en corrélation avec les résultats cliniques.
ABELCET® est actif dans les modèles animaux contre Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii,C. stellatoideae, et C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp, Histoplasma sp. et Blastomyces sp. dans lesquels les points finaux étaient l’élimination des micro-organismes du ou des organes cibles et/ou la survie prolongée des animaux infectés.
Résistance aux médicaments
Des espèces fongiques présentant une sensibilité réduite à l’amphotéricine B ont été isolées après un passage en série dans des milieux de culture contenant le médicament, et chez certains patients recevant un traitement prolongé. Bien que la pertinence de la résistance au médicament sur le résultat clinique n’ait pas été établie, les espèces fongiques qui sont résistantes à l’amphotéricine B peuvent également être résistantes à ABELCET®.
Pharmacocinétique
Le dosage utilisé pour mesurer l’amphotéricine B dans le sang après l’administration d’ABELCET® ne permet pas de distinguer l’amphotéricine B complexée aux phospholipides d’ABELCET® de l’amphotéricine B non complexée.
La pharmacocinétique de l’amphotéricine B après l’administration d’ABELCET® est non linéaire. Le volume de distribution et la clairance sanguine augmentent avec la dose d’ABELCET®, ce qui entraîne des augmentations non proportionnelles des concentrations sanguines d’amphotéricine B sur une plage de doses de 0,6 à 5 mg/kg/jour. La pharmacocinétique de l’amphotéricine B dans le sang total après l’administration d’ABELCET® et du désoxycholate d’amphotéricine B est la suivante :
Paramètres pharmacocinétiques de l’amphotéricine B dans le sang total chez des patients ayant reçu des doses multiples d’ABELCET® ou de désoxycholate d’amphotéricine B
| Paramètre pharmacocinétique | ABELCET® 5 mg/kg/jour pendant 5 à 7 jours Moyenne ± écart-type | Amphotéricine B 0.6 mg/kg/jour pendant 42 joursa Moyenne ± ET |
| Concentration maximale ( μg/mL) | 1,7 ± 0,8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentration à la fin de l’intervalle posologique (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Aire sous la courbe concentration sanguine-temps (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Volume de distribution apparent (Vdarea) (L/kg) | 131,0.± 57.7 (n=8)c | 5,0.± 2,8 (n=5) |
| Mi-vie d’élimination terminale (h) | 173,4 ± 78,0 (n=8)c | 91,1 ± 40.9 (n=5) |
| Montant excrété dans l’urine plus de 24 h après la dernière dose (% de la dose) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Données provenant de patients atteints de leishmaniose mucocutanée. La vitesse de perfusion était de 0,25 mg/kg/h. b Données provenant d’études menées chez des patients atteints d’un cancer prouvé par cytologie et traités par chimiothérapie ou chez des patients neutropéniques atteints d’une infection fongique présumée ou prouvée. La vitesse de perfusion était de 2,5 mg/kg/h. c Données provenant de patients atteints de leishmaniose mucocutanée. Le débit de perfusion était de 4 mg/kg/h. d Pourcentage de la dose excrétée en 24 heures après la dernière dose. |
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Le grand volume de distribution et la forte clairance sanguine de l’amphotéricine B après l’administration d’ABELCET® reflètent probablement une absorption par les tissus. La longue demi-vie d’élimination terminale reflète probablement une redistribution lente à partir des tissus. Bien que l’amphotéricine B soit excrétée lentement, il y a peu d’accumulation dans le sang après des doses répétées. L’ASC de l’amphotéricine B a augmenté d’environ 34 % par rapport au jour 1 après l’administration d’ABELCET® 5 mg/kg/jour pendant 7 jours. L’effet du sexe ou de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique d’ABELCET® n’a pas été étudié.
Des concentrations tissulaires d’amphotéricine B ont été obtenues à l’autopsie d’un patient ayant subi une transplantation cardiaque et ayant reçu trois doses d’ABELCET® à 5.3 mg/kg/jour:
Concentration dans les tissus humains
| Organe | Amphotéricine B Concentration tissulaire (μg/g) |
| Spleen | 290.0 |
| Poumons | 222,0 |
| Live | 196,0 |
| Nœud lymphatique | 7.6 |
| Rein | 6,9 |
| Cœur 0 | |
| Cerveau | 1.6 |
Ce schéma de distribution est cohérent avec celui observé dans les études précliniques chez le chien dans lesquellesles plus grandes concentrations d’amphotéricine B après l’administration d’ABELCET® ont été observées dans le foie,la rate et le poumon.Cependant, la relation entre les concentrations tissulaires d’amphotéricine B et son activité biologique lorsqu’elle est administrée sous forme d’ABELCET® est inconnue.
Populations particulières
Infirmité hépatique
L’effet de l’insuffisance hépatique sur le devenir d’ABELCET® n’est pas connu.
Infirmité rénale
L’effet de l’insuffisance rénale sur le devenir d’ABELCET® n’est pas connu. L’effet de la dialyse sur l’élimination d’ABELCET® n’a pas été étudié ; cependant, l’amphotéricine B n’est pas éliminée par hémodialyse lorsqu’elle est administrée sous forme de désoxycholate d’amphotéricine B.
Enfants et personnes âgées
La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des patients pédiatriques (≤16 ans) et des patients âgés (≥65 ans) n’ont pas été étudiées.
Description Des Études Cliniques
Infections fongiques
Les données de 473 patients ont été regroupées à partir de trois études ouvertes dans lesquelles ABELCET® a été fourni pour le traitement des patients atteints d’infections fongiques invasives qui étaient jugés par leurs médecins réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B conventionnelle, ou qui avaient une néphrotoxicité préexistante.Les résultats de ces études ont démontré l’efficacité d’ABELCET® dans le traitement des infections fongiques invasives en tant que traitement de deuxième ligne.
Les patients ont été définis par leur médecin individuel comme étant réfractaires ou en échec au traitement conventionnel par l’amphotéricine B sur la base d’un jugement clinique global après avoir reçu une dose totale minimale de 500mg d’amphotéricine B. La néphrotoxicité a été définie comme une créatinine sérique qui avait augmenté à >2,5mg/dL chez les adultes et >1,5 mg/dL chez les enfants, ou une clairance de la créatinine de <25 ml/min pendant le traitement conventionnel à l’amphotéricine B.
Sur les 473 patients, quatre ont été inscrits plus d’une fois ; chaque inscription a contribué séparément au dénominateur. L’âge médian était de 39 ans (intervalle de <1 à 93 ans) ; 307 patients étaient des hommes et 166 des femmes. Les patients étaient de race blanche (381, 81 %), afro-américaine (41, 9 %), hispanique (27, 6 %), asiatique (10, 2 %) et de diverses autres races (14, 3 %). Le nombre médian de neutrophiles au départ était de 4 000 PMN/mm3 ; parmi eux, 101 (21 %) avaient un nombre de neutrophiles au départ <500/mm3 .
Pour chaque type d’infection fongique listée ci-dessus, il y avait quelques patients traités avec succès. Cependant, en l’absence d’études contrôlées, on ne sait pas comment la réponse aurait été comparée soit à la poursuite du traitement conventionnel par l’amphotéricine B, soit à l’utilisation d’autres agents antifongiques.
Fonction rénale
Les patients atteints d’aspergillose qui ont commencé le traitement par ABELCET® lorsque la créatinine sérique était supérieure à 2.Les taux de créatinine sérique étaient également inférieurs pendant le traitement par ABELCET® par rapport aux taux de créatinine sérique des patients traités par l’amphotéricine B classique dans une étude rétrospective de contrôle historique. Un test statistique significatif des différences entre ces deux groupes est exclu puisque ces données ont été obtenues à partir de deux études distinctes.
Figure 1 : Changements de la créatinine sérique moyenne au fil du temps
Patients atteints d’aspergillose et de créatinine sérique >2.5 mg/dL au départ
= Nombre de patients à chaque point temporel.
Note : Ces courbes ne représentent pas l’évolution clinique d’un patient donné, mais celle d’unecohorte ouverte de patients.
Figure 2 : Changements de la créatinine sérique moyenne au fil du temps
Patients atteints d’infections fongiques et créatinine sérique >2.5 mg/dL au départ
= Nombre de patients à chaque point temporel.
Note : Ces courbes ne représentent pas l’évolution clinique d’un patient donné, mais celle d’une cohorte ouverte de patients.
Dans une étude randomisée d’ABELCET® pour le traitement de la candidose invasive chez des patients ayant une fonction rénale de base normale, l’incidence de la néphrotoxicité était significativement inférieure pour ABELCET® à la dose de 5 mg/kg/jour que pour l’amphotéricine B conventionnelle à la dose de 0.7 mg/kg/jour.
Malgré la néphrotoxicité généralement moindre d’ABELCET® observée à la dose de 5 mg/kg/jour par rapport au traitement conventionnel par l’amphotéricine B à une dose comprise entre 0,6 et 1 mg/kg/jour, une rénotoxicité limitant la dose peut encore être observée avec ABELCET® . La toxicité rénale de doses supérieures à 5 mg/kg/jour d’ABELCET® n’a pas été étudiée de façon formelle.