Le calme savant de la vie du jeune poète est rompu par la guerre civile ; il épouse chaleureusement le camp royaliste. Il devient fellow du Trinity College de Cambridge, mais est éjecté par les parlementaires en 1643. Il se rendit à Oxford, où il jouit de l’amitié de Lord Falkland, et fut ballotté, dans le tumulte des affaires, dans la confiance personnelle de la famille royale elle-même.
Après la bataille de Marston Moor, il suivit la reine à Paris, et l’exil ainsi commencé dura douze ans. Cette période fut passée presque entièrement au service royal, » prenant part aux détresses de la famille royale, ou travaillant à ses affaires « . À cette fin, il effectue plusieurs voyages dangereux à Jersey, en Écosse, en Flandre, aux Pays-Bas, ou partout où les problèmes du roi exigent sa présence. Mais le principal témoignage de sa fidélité fut le service laborieux qu’il rendit pour maintenir la correspondance constante entre le défunt roi et la reine son épouse. Dans ce lourd mandat, il s’est comporté avec une intégrité infatigable et un secret insoupçonné ; car il a chiffré et déchiffré de sa propre main la plus grande partie de toutes les lettres qui ont passé entre leurs majestés, et géré une vaste intelligence dans beaucoup d’autres parties, ce qui, pendant quelques années ensemble, a occupé toutes ses journées, et deux ou trois nuits chaque semaine. »
Malgré ces travaux, il ne s’est pas abstenu de l’industrie littéraire. Au cours de son exil, il rencontra les œuvres de Pindar, et se détermina à reproduire en anglais leur noble passion lyrique. Cependant, Cowley a mal compris la pratique métrique de Pindar et, par conséquent, sa reproduction de la forme de l’ode pindarique en anglais ne reflète pas fidèlement la poétique de Pindar. Mais malgré ce problème, l’utilisation par Cowley de vers iambiques de longueur, de motif et de schéma de rimes irréguliers a eu une grande influence et est toujours connue sous le nom d’Ode « pindarique » anglaise, ou Ode irrégulière. L’une des plus célèbres odes écrites après Cowley dans la tradition pindarique est l' »Ode » de Wordsworth : Intimations of Immortality ».
Pendant cette même période, Cowley s’est occupé d’écrire une histoire de la guerre civile (qui n’a pas été publiée dans son intégralité avant 1973). Dans la préface de ses Poèmes de 1656, Cowley a mentionné qu’il avait terminé trois livres d’un poème épique sur la guerre civile, mais qu’il l’avait laissé inachevé après la première bataille de Newbury, lorsque la cause royaliste a commencé à perdre beaucoup de terrain. Dans la préface, Cowley indiquait qu’il avait détruit toutes les copies du poème, mais ce n’était pas exactement la vérité. En 1697, douze ans après la mort de Cowley, une version abrégée du premier livre du poème, intitulée A Poem on the Late Civil War a été publiée. On a supposé que le reste du poème avait effectivement été détruit ou perdu jusqu’au milieu du 20e siècle, lorsque l’érudit Allan Pritchard a découvert la première des deux copies manuscrites existantes de l’ensemble du poème dans les papiers de la famille Cowper. Ainsi, les trois livres achevés de la grande épopée anglaise (bien qu’inachevée) de Cowley, The Civill Warre (autrement orthographié « La guerre civile »), ont finalement été publiés dans leur intégralité pour la première fois en 1973.
En 1647, un recueil de ses vers d’amour, intitulé The Mistress, a été publié, et l’année suivante, un volume de satires misérables, The Four Ages of England, a été publié sous son nom, avec la composition duquel il n’avait rien à voir. Malgré les troubles de l’époque, si fatals à la gloire poétique, sa réputation s’accrut régulièrement, et lorsque, à son retour en Angleterre en 1656, il publia un volume de ses œuvres poétiques rassemblées, il se trouva sans rival dans l’estime du public. Ce volume comprenait les dernières œuvres déjà mentionnées, les Odes Pindariques, les Davideis, la Maîtresse et quelques Miscellanies. Parmi ces dernières se trouvent les pièces les plus importantes de Cowley. Cette section de ses œuvres s’ouvre sur la célèbre aspiration :
« Que ferai-je pour être à jamais connu, Et faire de l’âge à venir le mien ? ».
Elle contient des élégies sur Wotton, Vandyck, Falkland, William Hervey et Crashaw, les deux dernières étant parmi les plus beaux poèmes de Cowley, brillantes, sonores et originales ; l’amusante ballade de la Chronique, donnant un catalogue fictif de ses amours supposées ; diverses pièces gnomiques ; et quelques charmantes paraphrases d’Anacréon. Les Odes Pindariques contiennent des lignes et des passages importants, enfouis dans des masses irrégulières et inharmonieuses de verbiage moral. Il n’y en a pas plus d’une ou deux qui soient bonnes dans l’ensemble, mais on peut facilement en extraire toute une série de beautés. Les longues cadences des alexandrins, avec lesquelles se terminent la plupart des strophes, ont continué à faire écho dans la poésie anglaise depuis Dryden jusqu’à Gray, mais les Odes elles-mêmes, jugées obscures par les contemporains du poète, sont immédiatement tombées en disgrâce. Il faut également noter que l’édition de 1656 comprend le fameux passage dans lequel Cowley renonce à sa loyauté envers la couronne : « Cependant, lorsque l’événement de la bataille et la volonté inexplicable de Dieu auront déterminé la controverse, et que nous nous serons soumis aux conditions du Conquérant, nous devrons déposer nos stylos ainsi que nos armes, nous devrons quitter notre cause elle-même et la démanteler, ainsi que nos propres villes et châteaux, de tous les ouvrages et fortifications par lesquels nous l’avons défendue. Nous ne devrions pas, bien sûr, commencer nous-mêmes à raviver le souvenir de ces temps et de ces actions pour lesquels nous avons reçu une Amnistie générale, comme une faveur du Victor. La vérité est que ni nous, ni eux, ne devrions par la Représentation des lieux et des images faire une sorte de Mémoire artificielle de ces choses, où nous sommes tenus de désirer comme Thémistocle, l’Art de l’oubli. »
La Maîtresse fut la lecture poétique la plus populaire de l’époque, et est maintenant la moins lue de toutes les œuvres de Cowley. C’était la dernière et la plus violente expression de l’affectation amoureuse du XVIIe siècle, une affectation qui avait été supportable chez Donne et d’autres premiers écrivains parce qu’elle avait été le véhicule d’une émotion sincère, mais qui était insupportable chez Cowley parce qu’elle ne représentait pour lui qu’un exercice superficiel, une simple exhibition de calisthénie littéraire. Il semble avoir été d’un tempérament froid, ou du moins timide ; face à ces volumes érotiques élaborés, on nous dit que jusqu’à la fin de ses jours, il n’a jamais eu le courage de parler d’amour à une seule femme dans la vie réelle. La « Leonora » de la Chronique aurait été la seule femme qu’il ait jamais aimée, et elle aurait épousé le frère de son biographe, Sprat.