ABT-737 est une petite molécule médicamenteuse qui inhibe Bcl-2 et Bcl-xL, deux membres de la famille Bcl-2, des protéines conservées au cours de l’évolution qui partagent des domaines d’homologie Bcl-2 (BH). D’abord développé comme une chimiothérapie potentielle du cancer, il a ensuite été identifié comme un sénolytique (un médicament qui induit sélectivement la mort cellulaire dans les cellules sénescentes).
 |
|
| Noms | |
|---|---|
| Nom IUPAC
4-{4–1-pipérazinyl}-.N-amino}-3-nitrophényl)sulfonyl]benzamide
|
|
| Identifiants | |
|
|
|
Modèle 3D (JSmol)
|
|
| ChemSpider | |
|
PubChem CID
|
|
| UNII |
|
|
CompTox Tableau de bord (EPA)
|
|
|
|
|
|
| Propriétés | |
| C42H45ClN6O5S2 | |
| Masse molaire | 813.43 g-mol-1 |
|
Sauf indication contraire, les données sont données pour des matériaux dans leur état standard (à 25 °C , 100 kPa).
|
|
| Références infobox | |
La famille Bcl-2 est surtout connue pour sa régulation de l’apoptose, une forme de mort cellulaire programmée, au niveau de la mitochondrie ; Bcl-2 et Bcl-xL sont des protéines anti-apoptotiques. Comme de nombreux cancers présentent des mutations dans ces gènes qui leur permettent de survivre, les scientifiques ont commencé à travailler au développement de médicaments qui inhiberaient cette voie dans les années 1990. L’ABT-737 a été l’un des premiers d’une série de médicaments développés par les Laboratoires Abbott (aujourd’hui Abbvie) pour cibler cette voie, sur la base de leur résolution de la structure 3D de Bcl-xL et d’études utilisant la résonance magnétique nucléaire (RMN) en solution à haut champ qui ont révélé comment les domaines BH de ces protéines interagissaient avec leurs cibles.
L’ABT-737 était supérieur aux inhibiteurs de BCL-2 précédents en raison de sa plus grande affinité pour Bcl-2, Bcl-xL et Bcl-w. Des études in vitro ont montré que les cellules primaires de patients atteints de tumeurs malignes à cellules B sont sensibles à l’ABT-737. Dans les modèles animaux, il a amélioré la survie, provoqué la régression des tumeurs et guéri un pourcentage élevé de souris. Dans les études précliniques utilisant des xénogreffes de patients, l’ABT-737 a montré une efficacité dans le traitement des lymphomes et d’autres cancers du sang.
Malheureusement, l’ABT-737 n’est pas biodisponible après administration orale, ce qui a conduit au développement du navitoclax (ABT-263) comme dérivé disponible par voie orale avec une activité similaire sur les lignées cellulaires de cancer du poumon à petites cellules (SCLC). Le navitoclax est entré dans les essais cliniques et s’est montré prometteur dans les cancers hématologiques, mais a été bloqué lorsqu’on a découvert qu’il provoquait une thrombocytopénie (perte sévère de plaquettes), dont on a découvert qu’elle était due au fait que les plaquettes avaient besoin de Bcl-xL pour survivre.
Par la suite, il a été rapporté que l’ABT-737 induit spécifiquement l’apoptose dans les cellules sénescentes in vitro et dans les modèles de souris.