Acétaminophène

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Acétaminophène (Paracétamol)
4-.(Acétylamino)phénol
Numéro CAS	Code ATC N02BE01
Formule chimique	C8H9NO2
Poids moléculaire	151.17
Biodisponibilité	presque 100%
Métabolisme	hépatique
Mi-vie d’élimination	1-.4 heures
Excrétion	rénale
Catégorie de grossesse	B (USA) A (Aus)
Propriétés physiques
Point de fusion	169°C
Densité	1.263 g/cm3
Solubilité dans l’eau	1.4 g/100 ml (20°C) également soluble dans l’éthanol
Numéro RTECS	AE4200000

L’acétaminophène (USAN) ou paracétamol (Dénomination commune internationale) est un médicament populaire analgésique (contrôlant la douleur) et antipyrétique (réduisant la fièvre) qui est utilisé pour le soulagement des maux de tête, la fièvre et les douleurs mineures, telles que les douleurs articulaires et musculaires. C’est un ingrédient majeur de nombreux médicaments contre le rhume et la grippe et de nombreux analgésiques délivrés sur ordonnance. Lorsqu’il est utilisé de manière responsable à des doses standard, il est considéré comme efficace et sûr, mais en raison de sa grande disponibilité et de son index thérapeutique étroit, les surdoses accidentelles ou délibérées ne sont pas rares. (Voir toxicité ci-dessous.)

L’acétaminophène est un composé organique qui inhibe la synthèse des prostagladines dans le système nerveux central, augmentant ainsi le seuil de douleur de l’organisme, et qui a en outre un impact sur le centre de régulation de la température du cerveau, réduisant ainsi la fièvre. Son mécanisme exact est encore mal compris. Contrairement à d’autres analgésiques courants, comme l’aspirine et l’ibuprofène, l’acétaminophène n’a pas de propriétés anti-inflammatoires et n’appartient donc pas à la classe de médicaments connus sous le nom d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS). À doses normales, l’acétaminophène est moins susceptible que les AINS d’irriter la muqueuse de l’estomac et de provoquer des ulcères gastroduodénaux, et il n’affecte pas la coagulation sanguine, les reins ou le canal artériel du fœtus (comme peuvent le faire les AINS). C’est une alternative possible pour les personnes allergiques aux AINS ou qui utilisent des anticoagulants.

Bien sûr, l’utilisation d’un médicament antidouleur comme l’acétaminophène n’est qu’une des multiples approches pour traiter la douleur, dont les causes et les influences sont variées. Parmi les traitements non médicamenteux et les actions préventives, on trouve l’acupuncture, l’homéopathie, la naturopathie, la chiropraxie, les changements alimentaires et l’ayurveda. Étant donné le pouvoir de l’esprit, il existe également diverses thérapies corps-esprit, comme l’hypnose, le biofeedback, la méditation et la visualisation. Il est certain que la clé du traitement de la douleur est de comprendre la cause, ainsi que d’essayer de prévenir la douleur avant qu’elle ne se produise, ou de reconnaître les symptômes et de traiter le problème à un stade précoce.

Comme les AINS et contrairement aux analgésiques opioïdes, l’acétaminophène ne provoque pas d’euphorie et ne modifie pas l’humeur. L’acétaminophène et les AINS ont l’avantage d’être exempts de problèmes de dépendance physiologique, de dépendance chimique, de tolérance physiologique et de sevrage.

Les mots paracétamol et acétaminophène proviennent tous deux des noms chimiques du composé : N-acétyl-para-aminophénol et para-acétyl-amino-phénol.

Histoire

Dans les temps anciens et médiévaux, les seuls agents antipyrétiques connus étaient des composés contenus dans l’écorce de saule (une famille de produits chimiques connus sous le nom de salicines, qui ont conduit au développement de l’aspirine), et des composés contenus dans l’écorce de quinquina. L’écorce de quinquina a également été utilisée pour créer la quinine, un médicament antipaludéen. La quinine elle-même a également des effets antipyrétiques. Des efforts pour affiner et isoler la salicine et l’acide salicylique ont eu lieu tout au long du milieu et de la fin du XIXe siècle.

Lorsque le quinquina est devenu rare dans les années 1880, les gens ont commencé à chercher des alternatives. Deux agents antipyrétiques ont été développés dans les années 1880 : l’acétanilide en 1886 et la phénacétine en 1887. À cette époque, l’acétaminophène avait déjà été synthétisé par Harmon Northrop Morse par la réduction du p-nitrophénol avec de l’étain dans de l’acide acétique glacial. Bien que cette opération ait été réalisée pour la première fois en 1873, l’acétaminophène n’a pas été utilisé médicalement avant deux décennies. En 1893, l’acétaminophène a été découvert dans l’urine de personnes qui avaient pris de la phénacétine, et était concentré en un composé cristallin blanc au goût amer. En 1899, on a découvert que l’acétaminophène était un métabolite de l’acétanilide. Cette découverte a été largement ignorée à l’époque.

En 1946, l’Institut pour l’étude des médicaments analgésiques et sédatifs a accordé une subvention au département de la santé de la ville de New York pour étudier les problèmes liés aux agents analgésiques. Bernard Brodie et Julius Axelrod ont été chargés d’étudier les raisons pour lesquelles les agents autres que l’aspirine étaient associés au développement de la méthémoglobinémie, une affection sanguine non mortelle. En 1948, Brodie et Axelrod ont établi un lien entre l’utilisation de l’acétanilide et la méthémoglobinémie et ont déterminé que l’effet analgésique de l’acétanilide était dû à son métabolite actif, l’acétaminophène. Ils ont préconisé l’utilisation de l’acétaminophène (paracétamol), car il n’avait pas les effets toxiques de l’acétanilide (Brodie et Axelrod 1948).

Le produit a été mis en vente aux États-Unis en 1955 sous le nom de marque « Tylenol ».

En 1956, des comprimés de 500 mg d’acétaminophène ont été mis en vente au Royaume-Uni sous le nom commercial « Panadol® », produits par Frederick Stearns & Co, une filiale de Sterling Drug Inc. À l’origine, Panadol® n’était disponible que sur ordonnance, pour le soulagement de la douleur et de la fièvre, et était annoncé comme étant « doux pour l’estomac », puisque les autres agents analgésiques de l’époque contenaient de l’aspirine, un irritant connu de l’estomac. En juin 1958, une formulation pour enfants, « Panadol Elixir® », a été mise sur le marché.

En 1963, l’acétaminophène a été ajouté à la pharmacopée britannique, et a gagné en popularité depuis lors comme agent analgésique avec peu d’effets secondaires et peu d’interaction avec d’autres agents pharmaceutiques.

Le brevet américain sur l’acétaminophène a expiré et les versions génériques du médicament sont largement disponibles en vertu du Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act de 1984, bien que certaines préparations de Tylenol soient protégées jusqu’en 2007. Le brevet américain 6,126,967 déposé le 3 septembre 1998 a été accordé pour des « particules d’acétaminophène à libération prolongée ».

Formes disponibles

« Panadol », qui est commercialisé en Europe, en Asie, en Australie et en Océanie, est une marque largement disponible, vendue dans plus de 80 pays. En Amérique du Nord, l’acétaminophène est vendu sous forme générique ou sous un certain nombre de noms commerciaux : par exemple « Tylenol » (McNeil-PPC, Inc.), « Anacin-3 » et « Datril ». Dans certaines formulations, l’acétaminophène est associé à l’opioïde codéine, parfois appelé « co-codamol » (BAN). Aux États-Unis, ce produit est commercialisé sous le nom de « Tylenol 1 », « Tylenol 2 », « Tylenol 3 » et « Tylenol 4 », et n’est disponible que sur ordonnance. Au Royaume-Uni et dans de nombreux autres pays, cette combinaison est commercialisée sous les noms de « Tylex CD » et « Panadeine ». D’autres noms incluent « Captin », « Disprol », « Dymadon », « Fensum », « Hedex », « Mexalen », « Nofedol », « Pediapirin » et « Perfalgan ». L’acétaminophène est également combiné à l’oxycodone et commercialisé aux États-Unis sous le nom de « Percocet ».

Il est couramment administré sous forme de comprimé, de suspension liquide ou de suppositoire. La dose commune pour les adultes est de 500 mg à 1000 mg quatre fois par jour. La dose quotidienne maximale recommandée, pour les adultes, est de 4 grammes. Des doses supérieures à 150 mg/kg, ou 7,5 g pour un adulte, sont susceptibles de provoquer une hépatotoxicité (lésions hépatiques).Aux doses recommandées, l’acétaminophène est considéré comme sûr pour les enfants et les nourrissons, ainsi que pour les adultes.

En raison de la grande disponibilité de l’acétaminophène, son efficacité est souvent sous-estimée.

Mécanisme d’action

L’acétaminophène a longtemps été soupçonné d’avoir un mécanisme d’action similaire à celui de l’aspirine en raison de la similitude de sa structure. C’est-à-dire qu’on a supposé que l’acétaminophène agit en réduisant la production de prostaglandines, qui sont impliquées dans les processus de douleur et de fièvre, en inhibant l’enzyme cyclooxygénase (COX).

Cependant, il existe des différences importantes entre les effets de l’aspirine et de l’acétaminophène. Les prostaglandines participent à la réponse inflammatoire, mais l’acétaminophène n’a pas d’action anti-inflammatoire appréciable. En outre, la COX produit également des thromboxanes qui favorisent la coagulation du sang. L’aspirine réduit la coagulation du sang, mais pas l’acétaminophène. Enfin, l’aspirine et les autres AINS ont couramment des effets néfastes sur la muqueuse de l’estomac, où les prostaglandines jouent un rôle protecteur, mais l’acétaminophène est sans danger.

En effet, alors que l’aspirine agit comme un inhibiteur irréversible de la COX et bloque directement le site actif de l’enzyme, Boutaud et al. (2002) ont constaté que l’acétaminophène bloque indirectement la COX, et que ce blocage est inefficace en présence de peroxydes. Cela pourrait expliquer pourquoi l’acétaminophène est efficace dans le système nerveux central et dans les cellules endothéliales mais pas dans les plaquettes et les cellules immunitaires qui ont des niveaux élevés de peroxydes.

Swierkosz et al. (2002) ont rapporté des données suggérant que l’acétaminophène bloque sélectivement une variante de l’enzyme COX qui est différente des variantes COX-1 et COX-2 alors connues. Cette enzyme est désormais désignée sous le nom de COX-3. Son mécanisme d’action exact est encore mal compris, mais des recherches futures pourraient permettre de mieux comprendre son fonctionnement.

Métabolisme

L’acétaminophène est métabolisé principalement dans le foie, où la plupart du temps il est converti en composés inactifs par conjugaison avec le sulfate et le glucuronide, puis excrété par les reins. Seule une petite partie est métabolisée par le système enzymatique hépatique du cytochrome P450. Les effets toxiques de l’acétaminophène sont dus à un métabolite alkylant mineur (N-acétyl-p-benzo-quinone imine), et non à l’acétaminophène lui-même ou à l’un de ses principaux métabolites. Ce métabolite toxique réagit avec les groupes sulfhydryles. Aux doses habituelles, il est rapidement détoxifié en se combinant de façon irréversible avec le groupe sulfhydryle du glutathion pour produire un conjugué non toxique qui est finalement excrété par les reins.

Traitement de la douleur

Parce que les causes et l’impact de la douleur sont divers, les traitements varient, tant pour la douleur aiguë que pour la douleur chronique. L’utilisation d’un médicament antidouleur comme l’acétaminophène n’est qu’une approche, qui peut être utilisée seule ou en coopération avec d’autres traitements. La « médecine alternative » est une vaste catégorie qui comprend les traitements (et les actions préventives) généralement considérés comme ne faisant pas partie de la médecine occidentale conventionnelle, tels que l’acupuncture, l’homéopathie, la naturopathie et la chiropractie. L’Ayurveda est une approche médicale enracinée dans la culture védique. La « médecine complémentaire » comprend les traitements ou thérapies associés à la médecine conventionnelle, comme l’utilisation de l’acupuncture pour réduire la douleur lors d’une intervention chirurgicale au lieu d’anesthésiques. La « médecine holistique » (corps et esprit) s’efforce de traiter la personne dans son ensemble, en s’intéressant aux aspects mentaux, émotionnels et spirituels, en plus du corps physique ou des organes où se manifestent les symptômes. Elle comprend des traitements tels que l’hypnose, la méditation, les techniques de relaxation et la visualisation. Les traitements qui s’appuient sur les propres pouvoirs de guérison du corps peuvent être regroupés dans la catégorie de la « médecine naturelle », et comprennent les remèdes à base de plantes et les thérapies par le régime alimentaire et l’eau.

L’esprit peut être un outil puissant, sinon l’outil le plus puissant, pour faire face à la douleur. Certains individus apprennent même à subir une intervention chirurgicale sans aucune anesthésie. En outre, la douleur peut parfois être attribuée à une désunion esprit/corps, comme des maux de tête survenant lorsqu’une personne est engagée dans une activité, mais concentrée et préoccupée par quelque chose d’entièrement différent ou éloigné. Ainsi, il est important de prendre en compte les aspects internes de l’être humain pour traiter la douleur.

Comprendre la cause de la douleur est fondamental pour traiter le problème. La douleur est le signe d’une dysharmonie dans le corps. L’utilisation de médicaments antidouleur pour masquer les symptômes sans s’attaquer à la cause peut conduire à des maladies chroniques. Il est également essentiel de prendre des mesures préventives avant l’apparition de la douleur, ou de reconnaître rapidement les symptômes et de prévenir le problème.

Toxicité

Overview

L’acétaminophène a un index thérapeutique étroit. Cela signifie que la dose courante est proche du surdosage, ce qui en fait une substance relativement dangereuse.

Les doses uniques d’acétaminophène supérieures à 10 grammes ou les doses chroniques supérieures à 5 grammes par jour chez un non-consommateur d’alcool bien nourri, ou supérieures à 4 grammes par jour chez un consommateur d’alcool mal nourri, peuvent provoquer des lésions importantes du foie. Sans traitement rapide, les surdoses d’acétaminophène peuvent entraîner une insuffisance hépatique et la mort en quelques jours. En raison de la large disponibilité du médicament en vente libre, il est parfois utilisé dans les tentatives de suicide.

L’acétaminophène ne doit pas être pris après la consommation d’alcool, car le foie, lorsqu’il est engagé dans la dégradation de l’alcool, ne peut pas éliminer correctement l’acétaminophène, ce qui augmente le risque d’hépatotoxicité.

Lorsqu’il est utilisé de manière responsable, l’acétaminophène est l’un des médicaments les plus sûrs disponibles pour l’analgésie. Le médicament n’a pas d’effets sur le système cyclo-oxygénase et ne provoque donc pas de lésions de l’œsophage, de l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin, contrairement aux AINS. En outre, les patients souffrant de maladies rénales peuvent prendre de l’acétaminophène, alors que les AINS peuvent provoquer une insuffisance rénale aiguë chez certains patients. L’acétaminophène ne présente pas non plus de problèmes d’interactions médicamenteuses. Son pouvoir analgésique est équivalent à celui des AINS dans les affections non inflammatoires, pour autant que la dose de paracétamol soit adéquate. Un gramme d’acétaminophène trois fois par jour est équivalent à l’analgésie fournie par les AINS dans l’arthrose, par exemple. En cas d’administration conjointe avec l’amitriptyline, 50 mg deux fois par jour, l’association est aussi efficace que l’acétaminophène avec la codéine, mais ne perd pas son efficacité analgésique avec le temps comme le fait l’administration chronique de narcotiques. Contrairement à l’aspirine, l’acétaminophène ne contribue pas au risque de syndrome de Reye chez les enfants atteints de maladies virales. Ces facteurs ont fait de l’acétaminophène l’analgésique de choix pour les douleurs légères et modérées des patients en milieu hospitalier et en font le principal analgésique en ambulatoire.

L’acétaminophène est extrêmement toxique pour les chats et ne doit en aucun cas leur être administré. Tout cas d’ingestion présumée doit être amené immédiatement chez un vétérinaire pour une décontamination.

Mécanisme de toxicité

Comme mentionné ci-dessus, l’acétaminophène est principalement converti en composés inactifs par conjugaison avec le sulfate et le glucuronide, une petite partie étant métabolisée par le système enzymatique du cytochrome P450. Le système du cytochrome P450 oxyde l’acétaminophène pour produire un métabolite intermédiaire très réactif, la N-acétyl-p-benzo-quinone imine (NAPQI). Dans des conditions normales, la NAPQI est détoxifiée par conjugaison avec le glutathion.

En cas de toxicité de l’acétaminophène, les voies du sulfate et du glucuronide deviennent saturées, et davantage d’acétaminophène est dévié vers le système du cytochrome P450 pour produire la NAPQI. Par la suite, les réserves hépatocellulaires de glutathion s’épuisent et le NAPQI est libre de réagir avec les molécules de la membrane cellulaire, ce qui entraîne des lésions et une mort généralisées des hépatocytes, se traduisant cliniquement par une nécrose hépatique aiguë. Dans les études animales, 70 % du glutathion hépatique doit être épuisé avant que l’hépatotoxicité ne se produise.

Facteurs de risque de toxicité

La dose toxique d’acétaminophène est très variable. Chez les adultes, des doses uniques supérieures à 10 grammes ou 140 mg/kg ont une probabilité raisonnable de provoquer une toxicité. Chez l’adulte, des doses uniques de plus de 25 grammes présentent un risque élevé de létalité. La toxicité peut également survenir lorsque de multiples doses plus faibles dans les 24 heures dépassent ces niveaux, ou même en cas d’ingestion chronique de doses plus faibles. Cependant, le surdosage involontaire de paracétamol chez les enfants entraîne rarement une maladie ou un décès. Cela peut être dû en partie à l’immaturité du système enzymatique du cytochrome P450 (CYP) chez les enfants. Une consommation excessive d’alcool peut altérer la fonction hépatique et augmenter la toxicité potentielle de l’acétaminophène. Pour cette raison, d’autres analgésiques comme l’aspirine ou l’ibuprofène sont recommandés en cas de gueule de bois.

Certaines personnes sont plus sensibles à l’hépatotoxicité, avec des doses toxiques dès 4 g/jour, et la mort avec seulement 6 g/jour. Le jeûne est un facteur de risque, probablement en raison de l’épuisement des réserves hépatiques de glutathion. Il est bien documenté que l’utilisation concomitante de l’isoniazide, inducteur du CYP2E1, augmente le risque d’hépatotoxicité, bien que l’on ne sache pas si l’induction du CYP2E1 est liée à l’hépatotoxicité dans ce cas (Crippin 1993 ; Nolan et al. 1994). L’alcoolisme chronique, qui induit également le CYP2E1, est également bien connu pour augmenter le risque d’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène (Zimmerman & Maddrey 1995). L’utilisation concomitante d’autres médicaments qui induisent les enzymes CYP tels que les antiépileptiques (y compris la carbamazépine, la phénytoïne, les barbituriques, etc.) a également été rapportée comme facteur de risque.

Symptômes et dommages

Les individus qui ont fait une surdose d’acétaminophène ne présentent généralement aucun symptôme spécifique pendant les 24 premières heures. Bien que l’anorexie, les nausées, les vomissements et la diaphorèse soient fréquents au début, ces symptômes disparaissent après plusieurs heures. Après la résolution de ces symptômes non spécifiques, les personnes ont tendance à se sentir mieux et peuvent croire que le pire est passé. Si une dose toxique a été absorbée, après cette brève sensation de bien-être relatif, l’individu développe une insuffisance hépatique manifeste. Dans les surdoses massives, le coma et l’acidose métabolique peuvent survenir avant l’insuffisance hépatique.

Les dommages se produisent généralement dans les hépatocytes lorsqu’ils métabolisent l’acétaminophène. Cependant, une insuffisance rénale aiguë peut également survenir. Celle-ci est généralement causée soit par un syndrome hépatorénal, soit par une insuffisance organique multisystémique. L’insuffisance rénale aiguë peut également être la principale manifestation clinique de la toxicité. Dans ces cas, il est possible que le métabolite toxique soit produit davantage dans les reins que dans le foie.

Le pronostic de l’acétaminophène varie en fonction de la dose et du traitement approprié. Dans certains cas, une nécrose hépatique massive entraîne une insuffisance hépatique fulminante avec des complications d’hémorragie, d’hypoglycémie, d’insuffisance rénale, d’encéphalopathie hépatique, d’œdème cérébral, de septicémie, de défaillance d’organes multiples et de décès en quelques jours. Dans de nombreux cas, la nécrose hépatique peut suivre son cours, la fonction hépatique peut revenir et le patient peut survivre avec une fonction hépatique revenant à la normale en quelques semaines.

Diagnostic

Les signes de toxicité hépatique peuvent se développer en un à quatre jours, bien que dans les cas graves, ils puissent être évidents en 12 heures. Une sensibilité du quadrant supérieur droit peut être présente. Les études de laboratoire peuvent montrer des signes de nécrose hépatique massive avec une élévation de l’aspartate transaminase (AST), de l’alanine transaminase (ALT), de la bilirubine et des temps de coagulation prolongés (en particulier, un temps de prothrombine élevé). Après une surdose d’acétaminophène, lorsque les taux d’AST et d’ALT dépassent 1000 UI/L, on peut diagnostiquer une hépatotoxicité induite par l’acétaminophène. Cependant, les taux d’AST et d’ALT peuvent dépasser 10 000 UI/L. En général, l’AST est un peu plus élevée que l’ALT dans l’hépatotoxicité induite par l’acétaminophène.

Il existe des nomogrammes de médicaments qui permettront d’estimer un risque de toxicité en fonction de la concentration sérique d’acétaminophène à un nombre donné d’heures après l’ingestion. Pour déterminer le risque d’hépatotoxicité potentielle, le taux d’acétaminophène doit être tracé le long du nomogramme standard. Un taux d’acétaminophène prélevé dans les quatre premières heures après l’ingestion peut sous-estimer la quantité présente dans le système car l’acétaminophène peut être encore en cours d’absorption dans le tractus gastro-intestinal. Il n’est pas recommandé de retarder le prélèvement initial du taux d’acétaminophène pour tenir compte de ce phénomène, car l’historique dans ces cas est souvent pauvre et un taux toxique à tout moment est une raison pour donner l’antidote. (Voir ci-dessous.)

Traitement

Le traitement du surdosage non compliqué en acétaminophène, similaire à tout autre surdosage, est la décontamination gastro-intestinale. En outre, l’administration de N-acétylcystéine (NAC) (par voie intraveineuse ou orale) joue un rôle important. Le médecin dispose d’une grande marge de manœuvre pour décider de la décontamination gastro-intestinale par lavage gastrique et/ou administration de charbon actif. L’absorption de l’acétaminophène par le tractus gastro-intestinal est complète en deux heures dans des circonstances normales. Ce processus est quelque peu ralenti lorsqu’il est ingéré avec de la nourriture. L’ipéca ne joue aucun rôle dans le surdosage d’acétaminophène car les vomissements qu’il provoque retardent l’administration efficace de charbon actif et de NAC (oral). Le lavage gastrique est utile dans les deux à quatre premières heures suivant l’ingestion d’acétaminophène.

Le charbon actif est souvent plus utile que le lavage gastrique. Le charbon actif absorbe bien l’acétaminophène et réduit donc son absorption gastro-intestinale. L’administration de charbon actif présente également moins de risques d’aspiration que le lavage gastrique. Auparavant, on hésitait à administrer du charbon actif en cas de surdosage d’acétaminophène, car on craignait qu’il absorbe également la NAC. Des études ont montré que pas plus de 39 % de la NAC orale est absorbée lorsque les deux médicaments sont administrés ensemble. D’autres études ont montré que le charbon actif semble avoir un effet bénéfique sur le résultat clinique. Il existe un accord uniforme sur l’administration de charbon actif dans les quatre premières heures d’une surdose d’acétaminophène ; l’administration de charbon actif après les quatre premières heures est un jugement clinique et est considérée comme une thérapie bénigne. Si l’on craint que d’autres médicaments aient été ingérés avec l’acétaminophène, il faut alors administrer du charbon actif. Les recommandations sont contradictoires quant à savoir s’il faut modifier la posologie de la NAC orale après l’administration de charbon actif, et même si la posologie de la NAC doit être modifiée tout court.

La NAC fonctionne vraisemblablement en fournissant des groupes sulfhydryles pour réagir avec le métabolite toxique afin qu’il n’endommage pas les cellules. Si elle est administrée dans les huit heures suivant l’ingestion, la NAC prévient de manière fiable la toxicité. Si la NAC est commencée plus de huit heures après l’ingestion d’acétaminophène, il y a une forte baisse de son efficacité parce que la cascade d’événements toxiques dans le foie a déjà commencé, et le risque de nécrose hépatique aiguë et de décès augmente considérablement.

La NAC orale (disponible aux États-Unis sous le nom de « Mucomyst® ») est un médicament sûr, elle est indiquée dans le surdosage d’acétaminophène pendant la grossesse, et des effets indésirables mettant la vie en danger ne se produisent pas. La recommandation du fabricant est d’éviter de l’administrer en cas d’encéphalopathie, en raison des craintes théoriques qu’il puisse aggraver l’encéphalopathie. La NAC intraveineuse est disponible dans le commerce en dehors des États-Unis d’Amérique (sous le nom de « Parvolex® »). Début 2004, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé une préparation de NAC apyrogène (Acetadote) pour une perfusion intraveineuse continue sur 20 heures (dose totale de 300 mg/kg) chez les patients se présentant dans les dix heures suivant l’ingestion. Cette préparation est utilisée avec succès depuis des années dans d’autres pays, notamment en Australie, au Canada et en Grande-Bretagne. L’administration recommandée implique la perfusion d’une dose de charge de 150 mg/kg en 15 minutes, suivie d’une perfusion de 50 mg/kg en quatre heures ; les 100 derniers mg/kg sont perfusés pendant les 16 heures restantes du protocole. La formulation orale peut également être diluée et stérilisée par filtre par un pharmacien de l’hôpital pour être utilisée par voie intraveineuse. C’est une bonne option pour les patients qui ne peuvent pas tolérer la NAC par voie entérale ou pour lesquels l’apport entéral est contre-indiqué. La NAC intraveineuse est associée à des réactions allergiques telles que l’anaphylaxie et le bronchospasme.

En pratique clinique, si le patient se présente plus de huit heures après le surdosage d’acétaminophène, alors le charbon actif n’est probablement pas utile, et la NAC doit être commencée immédiatement. Dans le cas de présentations plus précoces, le médecin peut donner du charbon activé dès l’arrivée du patient, commencer à donner de la NAC et attendre le taux d’acétaminophène du laboratoire. Si le patient se présente moins de huit heures après une surdose d’acétaminophène, le risque d’hépatotoxicité grave est rare. Si des doses répétées de charbon sont indiquées en raison de l’ingestion d’un autre médicament, les doses suivantes de charbon et de NAC doivent être échelonnées toutes les deux heures. La NAC est plus efficace si elle est administrée tôt, mais elle a encore des effets bénéfiques si elle est administrée jusqu’à 48 heures après l’ingestion d’acétaminophène.

En général, la NAC orale est administrée par voie entérale sous forme d’une dose de charge de 140 mg/kg suivie de 70 mg/kg toutes les quatre heures pendant 17 autres doses. La NAC peut être difficile à administrer en raison de son goût et de sa tendance à provoquer des nausées et des vomissements. Pour maximiser la tolérance, elle peut être diluée jusqu’à une solution à 5 pour cent à partir de ses solutions à 10 ou 20 pour cent disponibles dans le commerce.

Les études de laboratoire de base doivent inclure la bilirubine, l’AST, l’ALT et le temps de prothrombine (avec INR). Les études doivent être répétées au moins une fois par jour. Une fois qu’il a été déterminé qu’un surdosage potentiellement toxique s’est produit, la NAC doit être poursuivie pendant toute la durée du schéma de 17 doses, même après que le taux de paracétamol soit devenu indétectable dans le sang. Si une insuffisance hépatique se développe, la NAC doit être poursuivie au-delà des 17 doses standard jusqu’à ce que la fonction hépatique s’améliore ou que le patient subisse une transplantation hépatique.

Le taux de mortalité par surdose d’acétaminophène commence à grimper deux jours après l’ingestion, atteint un maximum au quatrième jour, puis diminue progressivement. Les patients présentant une mauvaise évolution doivent être identifiés précocement et transférés dans un centre capable de réaliser une transplantation hépatique.

L’épidémie est l’indicateur le plus inquiétant de la mortalité probable et de la nécessité d’une transplantation. Un taux de mortalité de 95 % sans transplantation a été rapporté chez les patients qui avaient un pH documenté inférieur à 7,30.

Les autres indicateurs de mauvais pronostic comprennent l’insuffisance rénale, l’encéphalopathie hépatique de grade trois ou pire, un temps de prothrombine nettement élevé ou une augmentation du temps de prothrombine du troisième au quatrième jour. Une étude a montré qu’un taux de facteur V inférieur à 10 % de la normale indiquait un mauvais pronostic (91 % de mortalité), tandis qu’un rapport facteur VIII/facteur V inférieur à 30 indiquait un bon pronostic (100 % de survie).

• Boutaud, O., D. M. Aronoff, J. H. Richardson, L. J. Marnett et J. A. Oates. 2002. Determinants of the cellular specificity of acetaminophen as an inhibitor of prostaglandin H2 synthases. Proceedings of the National Academy of Sciences 99(10) : 7130-35. PMID 12011469. Texte intégral. Consulté le 11 février 2016.
• Brodie, B. B., et J. Axelrod. 1948. J. Pharmacol. Exp. Ther. 94 : 29-38.
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