Acetylcholine

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Biologique :Génétique comportementale – Psychologie évolutive – Neuroanatomie – Neurochimie – Neuroendocrinologie -Neuroscience – Psychoneuroimmunologie – Psychologie physiologique – Psychopharmacologie(Index, Schéma)

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Acétylcholine
2-acétoxy-N,N,N-triméthyléthanaminium Nom UICPA
Numéro CAS 51-84-3	Code ATC S01EB09
PubChem 187	DrugBank EXPT00412
Formule chimique
Poids moléculaire	146.21 g/mol
Biodisponibilité
Métabolisme
Elimination demi…vie	environ 2 minutes
Excrétion	{{excrétion}}
Catégorie de grossesse
Statut juridique
Routes d’administration

Le composé chimique acétylcholine, souvent abrégé en ACh, a été le premier neurotransmetteur à être identifié. C’est un transmetteur chimique présent à la fois dans le système nerveux périphérique (SNP) et dans le système nerveux central (SNC) de nombreux organismes, dont l’homme. L’acétylcholine est le neurotransmetteur de tous les ganglions autonomes. En termes simples, il s’agit d’un produit chimique qui permet aux neurones de communiquer entre eux au sein des humains et d’autres organismes.

Chimie

L’acétylcholine est un ester d’acide acétique et de choline de formule chimique CH3COOCH2CH2N+(CH3)3. Cette structure se reflète dans le nom systématique, 2-acétoxy-N,N,N-triméthyléthanaminium.

L’acétylcholine (ACh) a été identifiée pour la première fois en 1914 par Henry Hallett Dale pour ses actions sur le tissu cardiaque. Elle a été confirmée comme neurotransmetteur par Otto Loewi qui lui a donné initialement le nom de vagusstoff car elle était libérée par le nerf vague. Tous deux ont reçu le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1936 pour leurs travaux.

Des travaux ultérieurs ont montré que lorsque l’acétylcholine se lie aux récepteurs de l’acétylcholine sur les fibres musculaires squelettiques, elle ouvre des canaux sodiques déclenchés par le ligand dans la membrane. Les ions sodium pénètrent alors dans la cellule musculaire, stimulant la contraction musculaire. L’acétylcholine, tout en induisant la contraction des muscles squelettiques, induit au contraire une diminution de la contraction des fibres musculaires cardiaques. Cette distinction est attribuée à des différences dans la structure des récepteurs entre les fibres squelettiques et cardiaques. L’acétylcholine est également utilisée dans le cerveau, où elle tend à provoquer des actions excitatrices. Les glandes qui reçoivent des impulsions de la partie parasympathique du système nerveux autonome sont également stimulées de la même manière.

Synthèse et dégradation

L’acétylcholine est synthétisée dans certains neurones par l’enzyme choline acétyltransférase à partir des composés choline et acétyl-CoA. Les composés mercuriels organiques ont une forte affinité pour les groupes sulfhydryles, ce qui entraîne un dysfonctionnement de l’enzyme choline acétyltransférase. Cette inhibition peut conduire à une carence en acétylcholine, et peut avoir des conséquences sur la fonction motrice.

Normalement, l’enzyme acétylcholinestérase convertit l’acétylcholine en métabolites inactifs, la choline et l’acétate. Cette enzyme est abondante dans la fente synaptique, et son rôle dans l’élimination rapide de l’acétylcholine libre de la synapse est essentiel à la bonne fonction musculaire. Les effets dévastateurs des agents neurotoxiques contenant des organophosphates (par exemple, le gaz sarin) sont dus à l’inactivation irréversible de cette enzyme. L’accumulation d’acétylcholine qui en résulte provoque une stimulation continue des muscles, des glandes et du système nerveux central ; les victimes meurent généralement par suffocation car elles ne peuvent pas contracter leur diaphragme. D’autres organophosphorés et certains carbamates sont des insecticides efficaces car ils inhibent l’acétylcholinastéase chez les insectes. D’autre part, comme une pénurie d’acétylcholine dans le cerveau a été associée à la maladie d’Alzheimer, certains médicaments qui inhibent l’acétylcholinestérase sont utilisés dans le traitement de cette maladie. Une étude récente a montré que le THC est l’un de ces médicaments, efficace pour réduire la formation des enchevêtrements neurofibrillaires caractéristiques et des plaques bêta-amyloïdes.

Sites de libération

• L’acétylcholine est libérée dans le système nerveux autonome :
  • neurones parasympathiques pré- et post-ganglionnaires
  • neurones sympathiques preganglionnaires (et aussi les neurones sudomoteurs post-ganglionnaires, c’est-à-dire, ceux qui contrôlent la transpiration)

La botuline agit en supprimant la libération d’acétylcholine ; là où le venin d’une araignée veuve noire a l’effet inverse.

• toutes les fibres autonomes préganglionnaires, y compris:
  • toutes les fibres sympathiques préganglionnaires
  • toutes les fibres parasympathiques préganglionnaires
  • les fibres sympathiques préganglionnaires à la médulla suprarénale, le ganglion sympathique modifié. A la stimulation par l’acétylcholine, il libère l’adrénaline et la noradrénaline.
• toutes les fibres parasympathiques postganglionnaires
• quelques fibres sympathiques postganglionnaires
  • fibres sécrétoires aux glandes sudoripares

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  • fibres vasodilatatrices aux vaisseaux sanguins des muscles squelettiques

Pharmacologie

Il existe deux classes principales de récepteurs de l’acétylcholine (AChR) , les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine (nAChR) et les récepteurs muscariniques de l’acétylcholine (mAChR). Ils sont nommés d’après les ligands utilisés pour découvrir les récepteurs.

Les AChR nicotiniques sont des récepteurs ionotropes perméables aux ions sodium, potassium et chlorure. Ils sont stimulés par la nicotine et l’acétylcholine et bloqués par le curare. La plupart des AChR périphériques sont nicotiniques, comme ceux du cœur et des vaisseaux sanguins ou de la jonction neuromusculaire. On les trouve également largement distribués dans le cerveau, mais en nombre relativement faible.

Les récepteurs muscariniques sont métabotropes et affectent les neurones à plus long terme. Ils sont stimulés par la muscarine et l’acétylcholine, et bloqués par l’atropine. Les récepteurs muscariniques sont présents à la fois dans le système nerveux central et le système nerveux périphérique, dans le cœur, les poumons, le tractus gastro-intestinal supérieur et les glandes sudoripares. Les extraits de la plante comprenaient ce composé, et son action sur les AChR muscariniques qui augmentait la taille de la pupille était utilisée pour l’attractivité dans de nombreuses cultures européennes dans le passé. Aujourd’hui, l’ACh est parfois utilisé lors d’une opération de la cataracte pour produire une constriction rapide de la pupille. Il doit être administré par voie intraoculaire car la cholinestérase cornéenne métabolise l’ACh administré par voie topique avant qu’il ne puisse se diffuser dans l’œil. Il est vendu sous le nom commercial de Miochol-E (CIBA Vision). Des médicaments similaires sont utilisés pour induire la mydriase (dilatation de la pupille) en réanimation cardio-pulmonaire et dans de nombreuses autres situations.

La maladie de la myasthénie grave, caractérisée par une faiblesse et une fatigue musculaires, se produit lorsque l’organisme produit de manière inappropriée des anticorps contre les récepteurs de l’acétylcholine, et inhibe ainsi la transmission correcte du signal de l’acétylcholine. Avec le temps, la plaque terminale du moteur est détruite. Les médicaments qui inhibent de manière compétitive l’acétylcholinestérase (par exemple, la néostigmine ou la physostigmine) sont efficaces pour traiter ce trouble. Ils laissent à l’acétylcholine libérée de manière endogène plus de temps pour interagir avec son récepteur respectif avant d’être inactivée par l’acétylcholinestérase dans la jonction gap.

Bloquer, entraver ou imiter l’action de l’acétylcholine a de nombreuses utilisations en médecine. Les inhibiteurs de la cholinestérase, un exemple d’inhibiteurs enzymatiques, augmentent l’action de l’acétylcholine en retardant sa dégradation ; certains ont été utilisés comme agents neurotoxiques (gaz neurotoxiques Sarin et VX) ou pesticides (organophosphorés et les carbamates). En clinique, ils sont utilisés pour inverser l’action des myorelaxants, pour traiter la myasthénie et dans la maladie d’Alzheimer (rivastigmine, qui augmente l’activité cholinergique dans le cerveau).

Agonistes des récepteurs ACh

Action directe

• Acétylcholine
• Béthanechol
• Carbachol
• Cevimeline

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• Pilocarpine
• Suberylcholine

Action indirecte (réversible)

Inhibe de manière réversible l’enzyme acétylcholinestérase (qui dégrade l’acétylcholine), augmentant ainsi les niveaux d’acétylcholine.

• Ambenomium
• Donépézil
• Edrophonium
• Galantamine
• Néostigmine
• Physostigmine

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• Pyridostigmine
• Rivastigmine
• Tacrine
• Insecticides à base de carbamate (Aldicarb)

Action indirecte (irréversible)

Semi-inhibent de façon permanente l’enzyme acétylcholinestérase.

• Echothiophate
• Isoflurophate
• Insecticides organophosphorés (Malathion, Parathion, Azinphos Methyl, Chlorpyrifos, entre autres)

Réactivation de l’acétylcholine estérase

• Pralidoxime

Antagonistes des récepteurs ACh

Agents antimuscariniques

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• Atropine
• Ipratropium
• Scopolamine
• Tiotropium

Bloqueurs ganglionnaires

• Mécamylamine
• Hexaméthonium

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• Nicotine (à fortes doses)
• Triméthaphan

Bloquants neuromusculaires

• Atracurium
• Cisatracurium
• Doxacurium

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• Métocurine
• Mivacurium
• Pancuronium
• Rocuronium
• Succinylcholine
• Tubovurarine
• Vecuronium

Autres ? / Non classé / Inconnu

• surugatoxine
• Les organophosphates bloquent la dégradation de l’acétylcholine. Le tétrachlorvinphos et d’autres organophosphates agissent en bloquant l’acétylcholinestérase, qui est une enzyme qui décompose l’acétylcholine.

Effets neuromodulateurs

Dans le système nerveux central, l’ACh a une variété d’effets en tant que neuromodulateur.

Vu son rôle prépondérant dans l’apprentissage, l’ACh est naturellement impliqué dans la plasticité synaptique. Il a été démontré qu’il augmente l’amplitude des potentiels synaptiques après une potentialisation à long terme dans de nombreuses régions, notamment le gyrus denté, CA1, le cortex piriforme et le néocortex. Cet effet se produit très probablement soit en augmentant les courants par les récepteurs NMDA, soit indirectement en supprimant l’adaptation. La suppression de l’adaptation a été mise en évidence dans des tranches de cerveau des régions CA1, du cortex cingulaire et du cortex piriforme ainsi qu’in vivo dans le cortex somatosensoriel et moteur du chat en diminuant la conductance des courants M dépendants du voltage et des courants K+ dépendants du Ca2+.

L’acétylcholine a également d’autres effets sur l’excitabilité des neurones. Sa présence provoque une dépolarisation lente en bloquant un courant K+ toniquement actif, ce qui augmente l’excitabilité neuronale. Paradoxalement, elle augmente l’activité de stimulation des interneurones inhibiteurs tout en diminuant la force de la transmission synaptique de ces cellules. Cette diminution de la transmission synaptique se produit également de manière sélective au niveau de certaines cellules excitatrices : par exemple, elle a un effet sur les fibres intrinsèques et associatives de la couche Ib du cortex piriforme, mais n’a aucun effet sur les fibres afférentes de la couche Ia. Une sélectivité laminaire similaire a été démontrée dans le gyrus denté et la région CA1 de l’hippocampe. Une théorie pour expliquer ce paradoxe interprète la neuromodulation de l’acétylcholine dans le néocortex comme modulant l’estimation de l’incertitude attendue, agissant à l’encontre des signaux de noradrénaline (NE) pour l’incertitude inattendue. Les deux diminueraient alors la force de transition synaptique, mais l’ACh serait alors nécessaire pour contrer les effets de la NE dans l’apprentissage d’un signal compris comme bruyant.

Voir aussi

• Cholinergique
• Médicaments cholinergiques
• Médicaments cholinomimétiques
• Nerfs cholinergiques
• Neuromodulation

Sources

• Brenner, G. M. et Stevens, C. W. (2006). Pharmacologie, 2e édition. Philadelphie, PA : W.B. Saunders Company (Elsevier). ISBN 1-4160-2984-2
• Association des pharmaciens du Canada (2000). Compendium des produits et spécialités pharmaceutiques (25e édition). Toronto, ON : Webcom. ISBN 0-919115-76-4
• Carlson, NR (2001). Physiologie du comportement – 7e édition. Needham Heights, MA : Allyn and Bacon. ISBN 0-205-30840-6
• Gershon, Michael D. (1998). Le deuxième cerveau. New York, NY : HarperCollins. ISBN 0-06-018252-0
• Hasselmo, ME (1995). Neuromodulation et fonction corticale : Modélisation de la base physiologique du comportement. Behav. Brain Res. 67 : 1-27
• Yu, AJ & Dayan, P (2005). Incertitude, neuromodulation et attention. Neuron 46 681-692.

• Écriture de l’Université de Washington (St. Louis)

• Page de liens vers des sources chimiques externes.

Agonistes : 77-LH-28-1 – AC-42 – AC-260,584 – Aceclidine – Acetylcholine – AF30 – AF150(S) – AF267B – AFDX-384 – Alvameline – AQRA-741 – Arecoline – Bethanechol – Butyrylcholine – Carbachol – CDD-0034 – CDD-0078 – CDD-0097 – CDD-0098 – CDD-0102 – Cevimeline – cis-Dioxolane – Ethoxysebacylcholine – LY-593,039 – L-689,660 – LY-2,033,298 – McNA343 – Méthacholine – Milameline – Muscarine – NGX-267 – Ocvimeline – Oxotremorine – PD-151,832 – Pilocarpine – RS86 – Sabcomeline – SDZ 210-086 – Sébacylcholine – Subérylcholine – Talsaclidine – Tazomeline – Thiopilocarpine – Vedaclidine – VU-0029767 – VU-0090157 – VU-0152099 – VU-0152100 – VU-0238429 – WAY-132,983 – Xanomeline – YM-796
Antagonistes : 3-Quinuclidinyl Benzilate – 4-DAMP – Bromure d’Aclidinium – Anisodamine – Anisodine – Atropine – Méthonitrate d’Atropine – Benactyzine – Benzatropine (Benztropine) – Benzydamine – BIBN 99 – Biperiden – Bornaprine – CAR-226,086 – CAR-301,060 – CAR-302,196 – CAR-302,282 – CAR-302,368 – CAR-302,537 – CAR-302,668 – CS-27349 – Cyclobenzaprine – Cyclopentolate – Darifenacin – DAU-5884 – Dimethindene – Dexetimide – DIBD – Dicyclomine (Dicycloverine) – Ditran – EA-3167 – EA-3443 – EA-3580 – EA-3834 – Elemicin – Ethanutin – Etybenzatropine (Ethylbenztropine) – Flavoxate – Himbacine – HL-031,120 – Bromure d’ipratropium – J-104,129 – Hyoscyamine – Mamba Toxin 3 – Mamba Toxin 7 – Mazaticol – Mébévérine – Méthoctramine – Méthixène – Myristicine – Benzilate de N-éthyl-3-pipéridyle – Benzilate de N-méthyl-3-pipéridyle – Orphénadrine – Otenzepad – Oxybutynine – PBID – PD-102,807 – Penehyclidine – Phenglutarimide – Phenyltoloxamine – Pirenzepine – Piroheptine – Procyclidine – Profenamine – RU-47,213 – SCH-57,790 – SCH-72,788 – SCH-217,443 – Scopolamine (Hyoscine) – Solifenacin – Telenzepine – Tiotropium bromide – Tolterodine – Trihexyphenidyl – Tripitamine – Tropatepine – Tropicamide – WIN-2299 – Xanomeline – Zamifenacin ; Autres : Antihistaminiques de 1ère génération (Bromphéniramine, chlorphénamine, cyproheptadine, dimenhydrinate, diphénhydramine, doxylamine, mépyramine/pyrilamine, phénindamine, phéniramine, tripelennamine, triprolidine, etc) – Antidépresseurs tricycliques (Amitriptyline, doxépine, trimipramine, etc) – Antidépresseurs tétracycliques (Amoxapine, maprotiline, etc) – Antipsychotiques typiques (Chlorpromazine, thioridazine, etc) – Antipsychotiques atypiques (Clozapine, olanzapine, quétiapine, etc)

Agonistes : 5-HIAA – A-84,543 – A-366,833 – A-582,941 – A-867,744 – ABT-202 – ABT-418 – ABT-560 – ABT-894 – Acétylcholine – Altinicline – Anabasine – Anatoxin-a – AR-R17779 – Butyrylcholine – Carbachol – Cotinine – Cytisine – Decamethonium – Desformylflustrabromine – Dianicline – Dimethylphenylpiperazinium – Epibatidine – Epiboxidine – Ethanol – Ethoxysebacylcholine – EVP-4473 – EVP-6124 – Galantamine – GTS-21 – Ispronicline – Lobeline – MEM-63,908 (RG-3487) – Nicotine – NS-1738 – PHA-543,613 – PHA-709,829 – PNU-120,596 – PNU-282,987 – Pozanicline – Rivanicline – Sazetidine A – Sébacylcholine – SIB-1508Y – SIB-1553A – SSR-180,711 – Subérylcholine – TC-1698 – TC-1734 – TC-1827 – TC-2216 – TC-5214 – TC-5619 – TC-6683 – Tebanicline – Tropisetron – UB-165 – Varenicline – WAY-317,538 – XY-4083
Antagonistes : 18-Méthoxycoronaridine – α-Bungarotoxine – α-Conotoxine – Alcuronium – Amantadine – Anatruxonium – Atracurium – Bupropion (Amfébutamone) – Chandonium – Chlorisondamine – Cisatracurium – Coclaurine – Coronaridine – Dacuronium – Decamethonium – Dextromethorphan – Dextropropoxyphene – Dextrorphan – Diadonium – DHβE – Dimethyltubocurarine (Metocurine) – Dipyrandium – Dizocilpine (MK-801) – Doxacurium – Duador – Esketamine – Fazadinium – Gallamine – Hexafluronium – Hexaméthonium (Benzohexonium) – Ibogaine – Isoflurane – Kétamine – Acide kynurénique – Laudexium (Laudolissin) – Levacetylmethadol – Malouetine – Mecamylamine – Mémantine – Méthadone – Méthorphane (racémorphane) – Méthyllycaconitine – Métocurine – Mivacurium – Morphanol (racémorphanol) – Néramexane – Oxyde nitreux – Pancuronium – Pempidine – Pentamine – Pentolinium – Phencyclidine – Pipecuronium – Radafaxine – Rapacuronium – Rocuronium – Surugatoxine – Suxaméthonium (Succinylcholine) – Thiocolchicoside – Toxiférine – Triméthaphan – Tropeinium – Tubocurarine – Vecuronium – Xenon

v-d-e Cholinergiques
	. — Ligands des récepteurs
. — Inhibiteurs de recapture . Hemicholinium-…3 (Hémicholine ; HC3) – Triéthylcholine Vésamicol Inhibiteurs de la CHT VAChT Inhibiteurs
. — Inhibiteurs d’enzymes 1-…(-Benzoyléthyl)pyridinium – 2-(α-Naphthoyl)éthyltriméthylammonium – 3-Chloro-4-stillbazole – 4-(1-Naphthylvinyl)pyridine – Acetylseco hemicholinium-3 – Acryloylcholine – AF64A – B115 – BETA – CM-54,903 – N,N-Diméthylaminoéthylacrylate – N,N-Diméthylaminoéthylchloroacétate Réversibles : Carbamates : Aldicarb – Bendiocarb – Bufencarb – Carbaryl – Carbendazim – Carbetamide – Carbofuran – Chlorbufam – Chloropropham – Ethienocarb – Ethiofencarb – Fenobucarb – Fenoxycarb – Formetanate – Furadan – Ladostigil – Methiocarb – Methomyl – Miotine – Oxamyl – Phenmedipham – Pinmicarb – Pirimicarb – Propamocarb – Propham – Propoxur ; Stigmines : Ganstigmine – Neostigmine – Phenserine – Physostigmine – Pyridostigmine – Rivastigmine ; Autres : Acotiamide – Ambenonium – Donepezil – Edrophonium – Galantamine – Huperzine A – Minaprine – Tacrine – Zanapezil Irréversible : Organophosphates : Acéphate – Azinphos-méthyl – Bensulide – Cadusafos – Chlorethoxyphos – Chlorfenvinphos – Chlorpyrifos – Chlorpyrifos-Méthyl – Coumaphos – Cyclosarine (GF) – Déméton – Déméton-S-Méthyl – Diazinon – Dichlorvos – Dicrotophos – Fluorophosphate de diisopropyle (Guthion) – Diisopropylphosphate – Diméthoate – Dioxathion – Disulfoton – EA-3148 – Echothiophate – Ethion – Ethoprop – Fenamiphos – Fenitrothion – Fenthion – Fosthiazate – GV – Isofluorophate – Isoxathion – Malaoxon – Malathion – Methamidophos – Methidathion – Metrifonate – Mevinphos – Monocrotophos – Naled – Agent de Novichok – Omethoate – Oxydemeton-.Methyl – Paraoxon – Parathion – Parathion-Methyl – Phorate – Phosalone – Phosmet – Phostebupirim – Phoxim – Pirimiphos-Methyl – Sarin (GB) – Soman (GD) – Tabun (GA) – Temephos – Terbufos – Tetrachlorvinphos – Tribufos – Trichlorfon – VE – VG – VM – VR – VX ; Autres : Demecarium – Onchidal (Onchidella binneyi) Cymsérine * De nombreux inhibiteurs de l’acétylcholinestérase énumérés ci-dessus agissent comme des inhibiteurs de la butyrylcholinestérase. Inhibiteurs de la ChAT Inhibiteurs de l’AChE Inhibiteurs de BChE
. Choline (lécithine) – Citicoline – Cyprodénate – Diméthyléthanolamine (DMAE, deanol) – Glycérophosphocholine – Meclofenoxate (Centrophenoxine) – Phosphatidylcholine – Phosphatidyléthanolamine – Phosphorylcholine – Pirisudanol Acide acétique – Acétylcarnitine – Acétyl-coA – Vitamine B5 (Pantethine, Penthéine, Panthénol) Agents de libération de l’acétylcholine : α-Latrotoxine – β-Bungarotoxine ; Inhibiteurs de la libération d’acétylcholine : toxine botulique (Botox) ; Réactivateurs de l’acétylcholinestérase : Asoxime – Obidoxime – Pralidoxime — Autres Autres

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