Vipoma
Le choléra pancréatique,84 également appelé syndrome de diarrhée aqueuse, hypokaliémie et achlorhydrie (WDHA) ou syndrome de Verner-Morrison,85 est un trouble diarrhéique sécrétoire associé à des néoplasmes pancréatiques. La diarrhée sécrétoire associée à une tumeur non B des îlots pancréatiques chez l’adulte a été décrite pour la première fois par Verner et Morrison en 195886 . Il est maintenant largement admis que le VIP est le principal médiateur impliqué dans la pathogenèse de la diarrhée.87 Chez les adultes, environ 50 % des tumeurs productrices de VIP sont malignes et le reste est dû à des adénomes pancréatiques, à une hyperplasie ou à des ganglioneuromes non pancréatiques.88 La plupart des néoplasmes producteurs de VIP chez les enfants sont d’origine neurogène et comprennent les ganglioneuroblastomes, les ganglioneuromes et les neuroblastomes.24,89,90 De rares cas ont été rapportés en association avec une neurofibromatose et un phéochromocytome.24 Soixante-quatre cas de VIPome infantile ont été rapportés.24 Des lésions primaires des cellules des îlots pancréatiques étaient évidentes chez seulement deux de ces enfants. En 1979, Ghishan et al.91 ont été les premiers à rapporter l’association entre une diarrhée aqueuse soutenue et des niveaux accrus de VIP plasmatique et d’hyperplasie des cellules non-B des îlots pancréatiques. Leur patient était un nourrisson de 3 mois présentant une diarrhée sécrétoire débutant à l’âge de 2 semaines. Après une pancréatectomie à 95 %, les taux plasmatiques de VIP sont revenus à la normale. Brenner et al.92 ont décrit une jeune fille de 15 ans souffrant d’une diarrhée aqueuse et protéique massive et chez qui on a découvert une tumeur des cellules des îlots sécrétant des niveaux élevés de VIP. Une pancréatectomie subtotale a été nécessaire pour enlever la tumeur. Il n’y a pas eu de récidive jusqu’à 6 ans plus tard.
Le VIP est composé de 28 acides aminés. Comme la séquence d’acides aminés du VIP est similaire à celle de la sécrétine et du glucagon93, le VIP a des fonctions endocriniennes semblables à celles de la sécrétine, comme l’augmentation de l’excrétion de bicarbonate pancréatique et l’inhibition de la sécrétion d’acide gastrique stimulée par la pentagastrine et l’histamine. Le VIP a également une action semblable à celle du glucagon dans les cas de tolérance anormale au glucose. Il stimule l’adénosine monophosphate cyclique dans les cellules épithéliales intestinales, entraînant une augmentation de la sécrétion d’eau et d’électrolytes dans l’intestin grêle qui dépasse la capacité normale de réabsorption du côlon94. Les effets physiologiques généraux du VIP comprennent la vasodilatation dans les lits vasculaires systémiques et splanchniques, la bronchodilatation, l’immunosuppression, la sécrétion hormonale et l’augmentation de la motilité gastrique. Le VIP joue un rôle essentiel dans la régulation du sommeil, du rythme circadien et du contrôle neuroendocrinien de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.95 La localisation du VIP est très étendue dans l’organisme, on le trouve normalement dans les cellules ganglionnaires du système nerveux autonome, dans la médullosurrénale, dans le cerveau, dans la vessie et surtout dans le tractus gastro-intestinal.96 Depuis le premier clonage du gène du VIP97 et sa localisation chromosomique,98 de nombreuses avancées importantes dans la compréhension de la biologie moléculaire du VIP ont été réalisées, notamment la régulation du gène par l’innervation et le contrôle hormonal, les mécanismes d’épissage et les sites de régulation nouvellement découverts.
Cliniquement, les caractéristiques les plus marquantes du VIPome sont une diarrhée profuse, une hypochlorhydrie, une hypokaliémie et une acidose métabolique. D’autres caractéristiques décrites comprennent des bouffées vasomotrices cutanées spontanées, une insuffisance rénale hypokaliémique, une sécrétion d’acide gastrique réduite ou absente, un diabète sucré, une hypomagnésémie, une hypercalcémie et un larmoiement excessif.96
Le diagnostic de VIPome est posé sur la base du tableau clinique associé à une augmentation des concentrations plasmatiques de VIP par dosage radio-immunologique. Les résultats de laboratoire de confirmation comprennent une acidose hypokaliémique, une azotémie prérénale et une diminution de la sécrétion gastrique. Le tableau 84-2 résume les symptômes et les résultats de laboratoire du VIPome. Les taux de catécholamines doivent être obtenus. Une fois que le diagnostic de VIPome a été confirmé, il est nécessaire de déterminer si la tumeur est située dans le pancréas ou dans un autre endroit comme un ganglioneurome paraspinal. La tomodensitométrie et la scintigraphie des récepteurs de la somatostatine sont indiquées dans cette évaluation (figure 84-2). Si le pancréas est l’organe d’origine suspecté, une artériographie sélective peut localiser la tumeur. Le prélèvement de la veine porte transhépatique pour le VIP peut aider à localiser la tumeur avant la chirurgie.99 L’exploration chirurgicale est souvent nécessaire à des fins diagnostiques. La confirmation du diagnostic se fait par la détection immunocytochimique de l’énolase spécifique des neurones, du VIP dans le néoplasme, et par microscopie électronique pour les granules sécrétoires.1,88
Il est important que la déshydratation et le déséquilibre électrolytique soient corrigés avant la chirurgie. De nombreux agents palliatifs destinés à soulager les symptômes ont été utilisés avec un certain succès (tableau 84-3) et peuvent permettre de prendre le temps de réaliser d’autres études diagnostiques pour localiser la tumeur. L’antagoniste pharmacologique le plus puissant des VIPomas est l’acétate d’octréotide, un analogue de la somatostatine à action prolongée. Ce médicament a été administré avec succès à des patients atteints de VIPomes pour supprimer la sécrétion de peptides et la diarrhée aqueuse.41,87 Le mécanisme d’action de cet analogue de la somatostatine est d’inhiber la libération de VIP par la tumeur et d’inhiber la sécrétion intestinale au niveau de l’entérocyte. Les concentrations plasmatiques de VIP chez les patients traités par l’acétate d’octréotide diminuent habituellement, mais ne se normalisent que chez 30 % des patients traités.100 Bien que tous les patients traités par l’acétate d’octréotide aient répondu initialement par une amélioration de la diarrhée et une diminution des concentrations plasmatiques de VIP, certains patients ont eu un effet de courte durée. Dans d’autres cas, une situation de rebond a été observée pour la diarrhée ainsi que pour les taux de VIP.100 Dans ces cas, une augmentation de la dose d’acétate d’octréotide en association avec des corticostéroïdes s’est avérée utile. L’indométhacine peut être utile dans les cas de VIPomes associés à des niveaux élevés de prostaglandine E2.101 D’autres agents pharmacologiques, y compris la clonidine, la phénothiazine, le carbonate de lithium, le propranolol et l’interféron, peuvent être utiles chez certains patients chez qui les autres thérapies ont échoué.
Le traitement le plus définitif du VIPome est la chirurgie. Comme la plupart des VIPomes chez l’enfant sont d’origine neurogène, ils se trouvent généralement dans les surrénales ou la zone rétropéritonéale. L’ablation de la tumeur avec ou sans chimiothérapie adjuvante est indiquée. Le nourrisson atteint d’un VIPoma rapporté par Ghishan et al.91 est décédé d’une septicémie après une pancréatectomie à 95 %. L’examen histopathologique a révélé une hyperplasie des cellules des îlots non-B. La jeune fille de 15 ans atteinte d’un VIPoma décrit par Brenner et al.92 présentait une large tumeur du corps et de la queue du pancréas. L’examen microscopique a révélé une tumeur des cellules des îlots. Comme la tumeur a été trouvée dans 1 des 25 ganglions lymphatiques périspléniques et également dans une petite veine pancréatique, le diagnostic était un carcinome des cellules des îlots. Une pancréatectomie distale de 85 % a permis d’obtenir une guérison complète chez ce patient. L’expérience du VIPoma pancréatique primaire étant extrêmement limitée chez les enfants, les informations concernant ce type de néoplasme pancréatique proviennent de la littérature adulte. Ce type de néoplasme sécrétoire est habituellement trouvé dans les deux tiers distaux du pancréas. Des tumeurs isolées et uniques ont été rapportées chez 80% des patients. Environ la moitié des VIPomes sont bénins. Vingt-cinq pour cent des tumeurs consistent en une hyperplasie des cellules des îlots de Langerhans.96 Une guérison complète peut être attendue avec une pancréatectomie subtotale (85%) pour une hyperplasie des cellules des îlots de Langerhans prouvée par biopsie.1,96 L’excision de la tumeur maligne primaire, même en présence de métastases hépatiques, est indiquée pour réduire le volume de la tumeur pour une chimiothérapie ultérieure. La combinaison de 5-fluorouracil, streptozotocine et interféron-α est rapportée comme ayant un taux de réponse de plus de 65%.82,83,102