L’aripiprazole, un dérivé de la quinolinone, est un antipsychotique atypique indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de schizophrénie. L’aripiprazole 10 ou 15 mg une fois par jour est efficace et bien toléré chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs. Bien qu’à ce jour, l’aripiprazole n’ait été directement comparé à l’halopéridol et à l’olanzapine que chez des patients répondant au traitement, les données actuelles indiquent généralement que l’aripiprazole présente un profil bénéfique en termes de faible potentiel de prise de poids. Une adaptation de la posologie n’est pas nécessaire et le médicament est efficace dès les premières semaines de traitement. Des essais comparatifs tête-à-tête avec des agents antipsychotiques atypiques sont nécessaires, ainsi que des études à long terme (> ou =1 an), pour définir pleinement la position de l’aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques. L’aripiprazole est une nouvelle option thérapeutique précieuse dans la prise en charge des patients atteints de schizophrénie. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES : L’aripiprazole est un dérivé de la quinolinone présentant une affinité élevée pour les récepteurs D2 et D3 de la dopamine et les récepteurs 5-HT1A, 5-HT2A et 5-HT2B de la sérotonine. Le mécanisme d’action de l’aripiprazole n’est pas encore connu, mais des données suggèrent que son efficacité dans le traitement des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie et sa moindre propension à provoquer des symptômes extrapyramidaux (SEP) pourraient être attribuables à l’activité agoniste partielle de l’aripiprazole sur les récepteurs D2 de la dopamine. Au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A, des études in vitro ont montré que l’aripiprazole agit comme un agoniste partiel alors qu’au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2A, l’aripiprazole est un antagoniste. Le principal métabolite actif, le déhydro-aripiprazole, a une affinité pour les récepteurs de la dopamine D2 et présente donc une certaine activité pharmacologique similaire à celle de la molécule mère. L’aripiprazole est rapidement absorbé après administration orale. Le temps moyen pour atteindre la concentration plasmatique maximale est de 3 heures après l’administration de doses multiples d’aripiprazole 10 ou 15 mg et la biodisponibilité orale absolue du médicament est de 87 %. Les concentrations plasmatiques du médicament à l’état d’équilibre sont atteintes au bout de 14 jours ; toutefois, le médicament semble s’accumuler au cours de cette période, puisque les valeurs moyennes de la concentration plasmatique maximale et de l’aire moyenne sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps de l’aripiprazole 10 ou 15 mg/jour sont 4 fois plus élevées au jour 14 qu’au jour 1. Cette accumulation peut être attendue, puisque la demi-vie d’élimination moyenne d’une dose unique d’aripiprazole est d’environ 75 heures. L’aripiprazole a une distribution extravasculaire étendue et plus de 99 % de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole (le principal métabolite actif de l’aripiprazole) sont liés aux protéines plasmatiques. L’élimination du médicament est principalement hépatique ; les systèmes enzymatiques du cytochrome P450 (CYP) 3A4 et CYP2D6 transforment l’aripiprazole en déhydro-aripiprazole, ce dernier système enzymatique étant sujet à un polymorphisme génétique. Ainsi, un ajustement de la posologie de l’aripiprazole est nécessaire lorsqu’il est coadministré avec des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 (puisque la concentration d’aripiprazole est augmentée) et avec des inducteurs du CYP3A4 (puisque la concentration d’aripiprazole est diminuée). EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE : L’efficacité de l’aripiprazole a été démontrée chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. En général, des réductions significatives par rapport aux valeurs initiales des scores moyens totaux de l’échelle du syndrome positif et négatif, des scores des symptômes positifs et négatifs et des scores de gravité de la maladie de l’impression clinique globale ont été observées chez les patients présentant une rechute aiguë d’une schizophrénie chronique ou d’un trouble schizo-affectif recevant les doses recommandées (10 ou 15 mg/jour) ou des doses supérieures aux doses recommandées (20 ou 30 mg/jour) d’aripiprazole par rapport à ceux recevant un placebo dans trois essais à court terme bien contrôlés. Aucun bénéfice thérapeutique supplémentaire n’a été observé aux posologies supérieures à celles recommandées. Le médicament est efficace dès la première ou la deuxième semaine de traitement. L’efficacité de l’aripiprazole s’est maintenue jusqu’à 52 semaines. Le médicament s’est avéré significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les rechutes chez les patients atteints de schizophrénie chronique stable lors d’un essai randomisé de 26 semaines. Lors d’un essai de 52 semaines chez des patients présentant une rechute aiguë de la schizophrénie, le pourcentage de répondeurs maintenant une réponse à la fin de l’étude était de 77 % chez les bénéficiaires d’aripiprazole contre 73 % chez les bénéficiaires d’halopéridol. L’aripiprazole peut améliorer la fonction cognitive. Dans un essai non aveugle de 26 semaines, les patients atteints de schizophrénie chronique recevant 30 mg/jour d’aripiprazole ont présenté des changements similaires (fonction cognitive générale) ou meilleurs (apprentissage verbal) par rapport à la ligne de base dans les paramètres neurocognitifs évalués par rapport aux receveurs d’olanzapine 10-15 mg/jour.
Tolérance : L’aripiprazole 10-30 mg/jour a été généralement bien toléré. Le profil de tolérance de l’aripiprazole était globalement similaire à celui observé avec le placebo dans une méta-analyse d’essais à court terme chez des patients présentant une rechute aiguë de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif et dans un essai de 26 semaines chez des patients présentant une schizophrénie chronique stable. Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement étaient l’insomnie et l’anxiété, ainsi que les céphalées et l’agitation (dans les essais à court terme) ou l’acathisie et la psychose (dans un essai de 52 semaines). En général, le médicament a été associé à une incidence de PSE et d’effets indésirables liés aux PSE comparable à celle du placebo. Les patients traités par l’aripiprazole ont été significativement moins nombreux à présenter des effets indésirables liés au SEP que ceux traités par l’halopéridol dans un essai de 52 semaines. Les changements dans la sévérité du SEP étaient minimes et généralement pas différents de ceux observés avec le placebo. De plus, le groupe aripiprazole a présenté un SEP moins sévère que le groupe halopéridol dans un essai à long terme. Une dyskinésie tardive apparue en cours de traitement n’a été signalée que chez 0,2 % des patients recevant l’aripiprazole (essais à court terme), soit une incidence similaire à celle observée chez les patients recevant le placebo (0,2 %). L’aripiprazole a une faible propension à provoquer une prise de poids cliniquement significative, une hyperprolactinémie ou un allongement de l’intervalle QT corrigé chez les patients atteints de schizophrénie ou de troubles schizo-affectifs. En outre, il n’y a pas eu de différences cliniquement pertinentes dans les changements moyens par rapport à la ligne de base dans les mesures du diabète et de la dyslipidémie entre les groupes aripiprazole ou placebo dans un essai de 26 semaines contrôlé par placebo.