Le locus à risque 9p21.3 est le premier locus à être associé à un risque accru d’événements liés à la maladie coronarienne (MC) et à de nombreux autres phénotypes. Ce locus contient 59 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) dans une région comportant de multiples amplificateurs à longue portée et de longs ARN non codants (lncRNA) qui affectent l’expression de gènes voisins, les kinases cycline-dépendantes 2A et 2B (CDKN2A et CDKN2B), nécessaires au contrôle de la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires et du vieillissement. Plusieurs études ont tenté d’identifier le mécanisme précis par lequel ce locus exerce son effet pathogène pour augmenter le risque d’événements liés à la coronaropathie. Dans cette revue, nous soulignerons les avancées majeures dans notre compréhension de la corrélation génotype-phénotype au niveau mécanistique et phénotypique. Le risque élevé attribuable à la population du locus de risque 9p21.3, les connaissances mécanistiques acquises jusqu’à présent et les efforts de recherche en cours pourraient faciliter la conception de nouvelles molécules thérapeutiques visant à réduire le risque de coronaropathie et d’événements connexes.