Groupe pharmacothérapeutique : Antihistaminiques à usage systémique, autres antihistaminiques à usage systémique. Code ATC : RO6AX29.
Pharmacologie : Pharmacodynamie : La bilastine est un antagoniste de l’histamine non sédatif, à action prolongée, avec une affinité sélective d’antagoniste des récepteurs H1 périphériques et aucune affinité pour les récepteurs muscariniques.
La bilastine a inhibé les réactions cutanées de type wheal et flare induites par l’histamine pendant 24 heures après l’administration de doses uniques.
Dans des essais cliniques réalisés chez des patients adultes et adolescents atteints de rhinoconjonctivite allergique (saisonnière et perannuelle), la bilastine 20 mg, administrée une fois par jour pendant 14 à 28 jours, a été efficace pour soulager les symptômes tels que les éternuements, l’écoulement nasal, les démangeaisons nasales, la congestion nasale, les démangeaisons oculaires, le larmoiement et la rougeur oculaire. La Bilastine a contrôlé efficacement les symptômes pendant 24 heures.
Dans deux essais cliniques réalisés chez des patients atteints d’urticaire idiopathique chronique, la Bilastine 20 mg, administrée une fois par jour pendant 28 jours a été efficace pour soulager l’intensité des démangeaisons et le nombre et la taille des papules, ainsi que la gêne des patients due à l’urticaire. Les patients ont amélioré leurs conditions de sommeil et leur qualité de vie.
Aucune prolongation cliniquement pertinente de l’intervalle QTc ou tout autre effet cardiovasculaire n’a été observé dans les essais cliniques réalisés avec la bilastine, même à des doses de 200 mg par jour (10 fois la dose clinique) pendant 7 jours chez 9 sujets, ou même en cas de coadministration avec des inhibiteurs de la P-gp, tels que le kétoconazole (24 sujets) et l’érythromycine (24 sujets). De plus, une étude approfondie de l’intervalle QT incluant 30 volontaires a été réalisée.
Dans les essais cliniques contrôlés à la dose recommandée de 20 mg une fois par jour, le profil de sécurité de la bilastine sur le SNC était similaire à celui du placebo et l’incidence de la somnolence n’était pas statistiquement différente de celle du placebo. La bilastine à des doses allant jusqu’à 40 mg q.d. n’a pas affecté les performances psychomotrices dans les essais cliniques et n’a pas affecté les performances de conduite dans un test de conduite standard.
Les patients plus âgés (≥ 65 ans) inclus dans les études de phase II et III n’ont pas montré de différence d’efficacité ou de sécurité par rapport aux patients plus jeunes.
Population pédiatrique : Des adolescents (12 ans à 17 ans) ont été inclus dans le développement clinique. 128 adolescents ont reçu de la bilastine au cours des études cliniques (81 dans les études en double aveugle dans la rhino-conjonctivite allergique). 116 autres sujets adolescents ont été randomisés entre les comparateurs actifs et le placebo. Aucune différence d’efficacité et de sécurité entre les adultes et les adolescents n’a été observée.
L’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec BILAXTEN dans un sous-ensemble de la population pédiatrique dans le traitement de la rhino-conjonctivite allergique et le traitement de l’urticaire (voir rubrique Utilisation pédiatrique sous Posologie & Administration).
Pharmacocinétique : Absorption : La bilastine est rapidement absorbée après administration orale avec un temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale d’environ 1,3 heure. Aucune accumulation n’a été observée. La valeur moyenne de la biodisponibilité orale de la Bilastine est de 61%.
Distribution : Des études in vitro et in vivo ont montré que la bilastine est un substrat de la Pgp (voir rubrique Interactions avec le kétoconazole, l’érythromycine et le diltiazem) et de l’OATP (voir rubrique Interactions avec le jus de pamplemousse). La bilastine ne semble pas être un substrat du transporteur BCRP ou des transporteurs rénaux OCT2, OAT1 et OAT3. D’après les études in vitro, la bilastine ne devrait pas inhiber les transporteurs suivants dans la circulation systémique : P-gp, MRP2, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et NTCP, puisque seule une légère inhibition a été détectée pour la P-gp, l’OATP2B1 et l’OCT1, avec une CI50 estimée ≥ 300 μM, bien plus élevée que la Cmax plasmatique clinique calculée ; ces interactions ne seront donc pas cliniquement pertinentes. Cependant, sur la base de ces résultats, l’inhibition par la bilastine des transporteurs présents dans la muqueuse intestinale, par exemple la P-gp, ne peut être exclue.
A des doses thérapeutiques, la bilastine est liée aux protéines plasmatiques à 84-90%.
Biotransformation : La bilastine n’a pas induit ou inhibé l’activité des isoenzymes CYP450 dans les études in vitro.
Elimination : Dans une étude de bilan massique réalisée chez des volontaires sains, après l’administration d’une dose unique de 20 mg de 14C-bilastine, près de 95 % de la dose administrée a été retrouvée dans les urines (28,3 %) et les fèces (66,5 %) sous forme de bilastine inchangée, confirmant que la bilastine n’est pas significativement métabolisée chez l’homme. La demi-vie d’élimination moyenne calculée chez des volontaires sains était de 14,5 h.
Linéarité : La bilastine présente une pharmacocinétique linéaire dans la gamme de doses étudiées (5 à 220 mg), avec une faible variabilité interindividuelle.
Influence rénale : Dans une étude menée chez des sujets présentant une insuffisance rénale, l’ASC0-∞ moyenne (SD) a augmenté de 737,4 (±260,8) ngxhr/ml chez les sujets sans insuffisance (GFR : > 80 ml/min/1,73 m2) à : 967,4 (±140,2) ngxhr/ml chez les sujets présentant une déficience légère (DFG : 50-80 ml/min/1,73 m2), 1384,2 (±263,23) ngxhr/ml chez les sujets présentant une déficience modérée (DFG : 30 – <50 ml/min/1,73 m2), et 1708,5 (±699,0) ngxhr/ml chez les sujets présentant une déficience sévère (DFG : < 30 ml/min/1,73 m2). La demi-vie moyenne (ET) de la bilastine était de 9,3 h (± 2,8) chez les sujets sans déficience, de 15,1 h (± 7,7) chez les sujets présentant une déficience légère, de 10,5 h (± 2,3) chez les sujets présentant une déficience modérée et de 18,4 h (± 11,4) chez les sujets présentant une déficience grave. L’excrétion urinaire de la bilastine était essentiellement complète après 48 à 72 heures chez tous les sujets. Ces modifications pharmacocinétiques ne devraient pas avoir d’influence cliniquement pertinente sur la sécurité de la bilastine, étant donné que les concentrations plasmatiques de bilastine chez les patients atteints d’insuffisance rénale restent dans la fourchette de sécurité de la bilastine.
Influence hépatique : Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. La bilastine n’est pas métabolisée chez l’homme. Comme les résultats de l’étude sur l’insuffisance rénale indiquent que l’élimination rénale joue un rôle majeur dans l’élimination, l’excrétion biliaire ne devrait intervenir que marginalement dans l’élimination de la bilastine. Les modifications de la fonction hépatique ne devraient pas avoir d’influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de la bilastine.
Personnes âgées : Seules des données limitées sont disponibles chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en ce qui concerne la pharmacocinétique de la bilastine chez les personnes âgées de plus de 65 ans par rapport à la population adulte âgée de 18 à 35 ans.
Population pédiatrique : Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les adolescents (12 ans à 17 ans) car l’extrapolation des données adultes a été jugée appropriée pour ce produit.
Toxicologie : Données de sécurité précliniques : Les données non cliniques avec la bilastine ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérigène.
Dans les études de toxicité sur la reproduction, les effets de la bilastine sur le fœtus (perte pré- et post-implantation chez le rat et ossification incomplète des os crâniens, des sternèbres et des membres chez le lapin) n’ont été observés qu’à des doses toxiques pour la mère. Les niveaux d’exposition aux NOAELs sont suffisamment supérieurs (> 30 fois) à l’exposition humaine à la dose thérapeutique recommandée.
Dans une étude de fertilité chez le rat, la bilastine administrée par voie orale jusqu’à 1000 mg/kg/jour n’a induit aucun effet sur les organes reproducteurs femelles et mâles. Les indices d’accouplement, de fertilité et de grossesse n’ont pas été affectés.
Comme on l’a vu dans une étude de distribution chez le rat avec détermination des concentrations du médicament par autoradiographie, la bilastine ne s’accumule pas dans le SNC.