Comment concevoir une étude de détermination de la dose en utilisant la méthode de réévaluation continue

Nous décrivons et discutons ici les paramètres clés qui sont nécessaires pour mettre en place et exécuter un essai CRM. Ces paramètres sont les suivants : Nombre de doses ; Niveau de toxicité cible ; Modèle de toxicité par dose ; Squelette de toxicité par dose ; Méthode d’inférence ; Règles de décision ; Taille de l’échantillon et de la cohorte ; Modifications de sécurité ; et Règles d’arrêt.

Nombre de doses

Des considérations statistiques et pratiques sous-tendent le choix du nombre et des doses à étudier. La considération statistique la plus importante est de savoir si les doses et la gamme de doses étudiées sont susceptibles de permettre une estimation précise de la DME. La figure 1 montre comment différents choix d’intervalle de doses influent sur la sélection de la dose minimale de référence pour une même relation dose-toxicité. Trop peu de doses peuvent signifier que la DMT sera mal estimée, tandis que trop de doses peuvent entraver l’escalade de la dose vers la DMT.

Les doses étudiées dans un essai sont souvent déterminées par des restrictions pratiques. Pour les traitements oraux, par exemple, les niveaux de dose peuvent augmenter en fonction du nombre de comprimés. Si le traitement est produit spécifiquement pour l’étude (comme dans les études first-in-man), les finances peuvent limiter le nombre de niveaux de dose pouvant être fabriqués. Cependant, des techniques telles que la mise à l’échelle allométrique peuvent être utilisées pour choisir les doses à étudier. Dans une revue de 197 essais de phase I publiés entre 1997 et 2008, le nombre médian de niveaux de dose explorés était de cinq (intervalle de 2 à 12) .

Niveau de toxicité cible

Le risque acceptable qu’un patient subisse un DLT (le TTL) doit être fixé avant le début de l’essai. Le TTL dépend de la maladie, du traitement à l’étude, de la disponibilité d’options thérapeutiques alternatives, de l’état de performance des patients et des événements indésirables associés probables inclus dans la définition du DLT. La TTL est déterminée par l’expertise clinique, les données des études précédentes et les conseils du statisticien de l’essai. Souvent, la TTL est fixée entre 20 et 35 %, mais certaines études ont fixé la TTL jusqu’à 40 % .

Modèle dose-toxicité

Nous devons indiquer comment nous modéliserons la relation entre la dose et le risque d’observer un DLT. Le modèle de dose-toxicité décrit la probabilité pour un patient d’observer un DLT à une dose donnée (la relation dose-toxicité). Le modèle est une fonction mathématique fixe qui augmente de façon monotone en fonction de la dose, c’est-à-dire qu’à mesure que la dose augmente, la probabilité d’observer un DLT augmente également. Le modèle s’écrit F(β, d), où F(-,-) est la fonction dose-toxicité choisie (voir tableau 1), β est un vecteur d’un ou plusieurs paramètres qui modifie la forme de la relation dose-toxicité, et d est l’étiquette de dose pour une dose de médicament particulière. La figure 2 montre quelques relations dose-toxicité pour différents choix de fonctions et valeurs de paramètres.

Squelette de dose-toxicité

Sélectionner un modèle pour la relation dose-toxicité peut sembler décourageant au début. Cependant, nous pouvons nous assurer que notre modèle choisi a une forme raisonnable sur les niveaux de dose d’intérêt en spécifiant un squelette. Le squelette est l’ensemble des probabilités de DLT attendues aux niveaux de dose d’intérêt et est spécifié par un ou plusieurs cliniciens avant l’essai. Pour un essai avec k niveaux de dose, l’équipe clinique spécifie une estimation moyenne préalable de la probabilité de DLT à chaque dose. Ces estimations sont désignées ici par p1, …, pk (le squelette), et sont seulement contraintes d’être monotonement croissantes et distinctes les unes des autres. Pour le modèle de dose-toxicité F(-,-), l’étiquette de la ième dose est alors di, de sorte que pi = F(β*, di). Ici, β* peut être la moyenne ou la médiane antérieure du paramètre β du modèle. L’utilisation d’étiquettes de dose permet de s’assurer que le modèle s’adapte bien au squelette avant l’essai ; l’échelle de dose réelle du médicament n’a pas d’importance. Les choix de modèles courants, les valeurs de référence antérieures et les étiquettes de dose résultantes sont présentés dans le tableau 1. Un exemple de transformation des doses spécifiques au médicament en étiquettes de dose est présenté dans la figure 3 (les calculs sont donnés dans le tableau A1 (fichier additionnel 1 : annexe A)).

En fin de compte, le choix du modèle et du squelette ne sont pas uniques, car différentes paires de modèle de dose-toxicité et de squelette peuvent conduire à des recommandations d’escalade de dose identiques après une séquence donnée d’observations . En ce qui concerne le modèle logistique à un paramètre, la valeur de l’intercept fixe (fixée à 3 dans le tableau 1) n’affecte pas la forme du modèle de dose-toxicité. Cependant, la valeur de l’intercept fixe affecte les étiquettes de dose résultantes et les intervalles crédibles. Lors de la conception d’un essai sur la capécitabine en association avec l’épirubicine et le cyclophosphamide chez des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé, Morita a montré que la modification de la valeur de l’ordonnée à l’origine déplaçait la plus grande incertitude sur le risque de TLT de la dose la plus faible à la dose la plus élevée. Par conséquent, si l’on utilise le modèle logistique à un paramètre, l’intercept peut être choisi pour donner des incertitudes préalables autour des niveaux de dose qui correspondent aux attentes cliniques.

Plusieurs articles ont étudié comment le nombre de paramètres du modèle affecte les propriétés théoriques et les caractéristiques opérationnelles d’une conception CRM, y compris la chance d’estimer que chaque dose est la MTD, le pourcentage de patients alloués à chaque niveau de dose, la taille moyenne de l’échantillon et la proportion moyenne de patients qui connaîtront un DLT . L’utilisation d’un modèle à un ou deux paramètres influe sur l’importance des données relatives aux doses inférieures dans le choix de la dose suivante. Un modèle à un paramètre est plus susceptible de formuler des recommandations qui conduisent à une progression plus rapide des doses, ce qui rend l’essai plus efficace, mais expose les participants à un risque plus élevé de TLT. Un modèle à deux paramètres est susceptible de mieux estimer la forme de l’ensemble de la relation dose-toxicité , mais d’identifier moins efficacement la MTD ; il peut prendre plus de temps pour atteindre la MTD puisque deux paramètres doivent être estimés, et il peut y avoir des difficultés à ajuster le modèle ou à obtenir des estimations cohérentes des paramètres du modèle .

Bien que nous ne puissions pas connaître la forme réelle de la relation dose-toxicité, les recommandations de dose faites après chaque cohorte se rapprocheront de la MTD. Il est certain qu’avec un modèle à un paramètre, nous atteindrons une estimation fiable de la DMT (et de sa probabilité de DLT), même si nos estimations pour les doses plus éloignées sont inexactes. Ce résultat est insensible au modèle et aux étiquettes de dose utilisés, même si les probabilités du squelette doivent être raisonnablement espacées. Un squelette dont les probabilités de DLT antérieures sont trop proches les unes des autres entraînera une escalade de la dose plus lente, et un squelette dont les probabilités de DLT antérieures sont trop éloignées les unes des autres entraînera une mauvaise convergence vers la DMT . Lee et Cheung et Cheung ont proposé de choisir un squelette en spécifiant la DLT et un intervalle d’indifférence. Il s’agit d’un intervalle de probabilité dans lequel le clinicien est satisfait que la probabilité de DLT du MTD tombe. Par exemple, un TTL de 25%, à plus ou moins 5%, donne un intervalle d’indifférence de . Un exemple de choix d’un squelette en utilisant l’approche de l’intervalle d’indifférence est donné dans le fichier additionnel 1 : Annexe B.

Une fois que le nombre de niveaux de dose, le TTL, le modèle de dose-toxicité et le squelette ont été spécifiés, d’autres composants de la conception de l’essai peuvent être discutés.

Inférence

Pour prendre des décisions en combinant les données d’essai en cours d’accumulation et d’autres preuves, nous devons indiquer comment nous avons l’intention de faire des inférences statistiques sur le(s) paramètre(s) du modèle, et donc la probabilité DLT estimée à chaque dose.

Une approche basée sur la vraisemblance peut être utilisée ; le(s) paramètre(s) du modèle (noté β précédemment) sont estimés en appliquant des méthodes de vraisemblance maximale aux données d’essai. Tous les principaux progiciels statistiques peuvent effectuer ces analyses. Les méthodes de maximum de vraisemblance ne peuvent être utilisées qu’avec des données de réponse hétérogènes (c’est-à-dire au moins une réponse DLT et une réponse non DLT) pour calculer les estimations des paramètres. Pour obtenir des données de réponse hétérogènes, le plan d’étude est divisé en deux étapes. Les patients individuels, ou de petites cohortes de patients, sont affectés séquentiellement à des niveaux de dose croissants jusqu’à ce que le premier DLT soit observé. La conception basée sur le modèle de vraisemblance prend alors le relais ; une estimation de vraisemblance maximale du paramètre du modèle est utilisée pour mettre à jour les probabilités estimées de DLT .

Une autre approche consiste à utiliser l’inférence bayésienne. Une distribution de probabilité antérieure est attribuée au(x) paramètre(s) du modèle, ce qui se traduit par l’attribution d’une croyance antérieure (et d’une certaine incertitude) à la probabilité de DLT à chaque dose. Les croyances préalables et les incertitudes peuvent être dérivées de différentes sources d’information, telles que les travaux précliniques, l’opinion clinique et les données des essais précédents. Lorsque les données antérieures pertinentes ne sont pas disponibles, on peut utiliser des antécédents vagues appropriés. Si l’on considère que chaque dose a la même probabilité d’être la DMT avant l’essai, on peut obtenir un antécédent « le moins informatif » pour refléter cette croyance .

Les données des patients de l’essai sont utilisées pour mettre à jour la distribution antérieure sur le ou les paramètres du modèle, ce qui donne ensuite une distribution postérieure pour le ou les paramètres du modèle et donc des croyances postérieures pour la probabilité de DLT à chaque dose. Ces probabilités postérieures sont utilisées pour prendre les décisions d’augmentation de la dose. En évaluant les caractéristiques de fonctionnement d’un modèle avec un a priori spécifique dans une variété de scénarios, la distribution a priori peut être recalibrée jusqu’à ce que le modèle fasse des recommandations pour les augmentations de dose et le MTD qui satisfont l’équipe de l’essai. Ce processus itératif permet de s’assurer que la conception est configurée de manière appropriée pour l’essai.

Règles de décision

Dans le cadre d’une approche CRM, nous n’attribuons pas le(s) prochain(s) patient(s) à un niveau de dose basé uniquement sur la proportion de patients présentant des DLT au niveau de dose actuel. L’utilisation d’un modèle permet d’emprunter des informations à travers les niveaux de dose. Nous en apprenons davantage sur le risque de toxicité des autres niveaux de dose sur la base des données accumulées, ce qui améliore l’efficacité de l’essai. Nous pouvons adapter la dose pour le prochain patient ou la prochaine cohorte en estimant la probabilité de DLT pour chaque niveau de dose, que ce soit à partir d’une approche basée sur la vraisemblance ou d’une approche bayésienne, puis en choisissant le niveau de dose à l’aide d’une règle de décision spécifiée. Les règles de décision possibles comprennent le choix de la dose dont la probabilité estimée de DLT est la plus proche de la TTL ou, de manière plus prudente, le choix de la dose dont la probabilité estimée de DLT est la plus proche de la TTL, mais ne la dépasse pas. La première option permet une progression plus rapide vers la MTD réelle, mais peut exposer davantage de patients à des surdoses. La deuxième option réduit le risque de surdosage des patients, mais peut prendre plus de temps pour l’escalade vers la véritable MTD.

Taille de l’échantillon et taille de la cohorte

La taille prévue de l’échantillon dans les essais de phase I est généralement dictée par des contraintes pratiques, telles que le nombre de centres, les taux de recrutement prévus et le nombre de niveaux de dose, plutôt que par des contraintes statistiques liées au taux d’erreur de type I ou à la puissance minimale pour tester une hypothèse spécifique. Cheung a proposé des formules qui utilisent un pourcentage moyen cible de sélection correcte de la DMT (disons 50 % du temps) pour obtenir une limite inférieure pour la taille de l’échantillon de l’essai. Nous pouvons ensuite utiliser des simulations pour évaluer les caractéristiques de fonctionnement du plan avec la taille de l’échantillon fixée à cette limite inférieure, et réviser la taille de l’échantillon si nécessaire. Nous suggérons de spécifier une limite inférieure basée sur le travail de Cheung et une limite supérieure pratique dans les demandes de subvention et les protocoles d’essai.

Une fois qu’une taille d’échantillon raisonnable a été spécifiée, les investigateurs peuvent décider combien de patients doivent être dosés à chaque dose recommandée avant qu’une décision d’escalade de dose ne soit prise ; cela s’appelle la taille de la cohorte. Une cohorte d’un seul patient fournira de meilleures caractéristiques opérationnelles que le dosage de plusieurs patients simultanément à une dose donnée, bien que ce dernier puisse réduire la durée de l’essai tout en étant plus performant que la conception 3 + 3. Les exigences réglementaires peuvent également affecter la taille des cohortes. Par exemple, nous pouvons être tenus d’observer les données de sécurité du premier patient avant de doser les autres patients de cette cohorte. Suite aux récents désastres des essais de phase I de l’anticorps monoclonal TGN1412 de TeGenero et de l’inhibiteur d’hydrolase d’amide d’acide gras BIA 10-2474 de Bial, des mesures de surveillance des patients doivent être mises en place si des cohortes de deux patients ou plus sont utilisées .

Modifications de la sécurité

Des modifications des conceptions d’essai et des règles d’escalade des doses peuvent facilement être apportées pour éviter le surdosage des patients et garantir qu’une conception d’essai présente des caractéristiques de fonctionnement raisonnables. Par exemple, l’approche CRM originale proposait de doser le premier patient au niveau de la supposition de la MTD antérieure, mais de nombreux trialistes proposent de doser le premier patient à un niveau inférieur à celui-ci (peut-être même le plus bas ). Pour l’essai Viola, qui a utilisé le CRM pour trouver la MTD du lénalidomide et de l’azacitidine chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante après une greffe de cellules souches allogéniques, la dose médiane (quatrième) sur sept possibles a été considérée comme la MTD antérieure. Cependant, l’équipe de l’étude a choisi de commencer à la dose inférieure à ce niveau (troisième). Certains ont suggéré de ne pas sauter les niveaux de dose non testés lors de l’escalade afin de réduire le nombre de patients exposés à des doses toxiques. Faries a également assuré une escalade cohérente des doses : si le dernier patient a eu un DLT, le patient suivant ne recevra pas une dose supérieure à celle du dernier patient, même si le modèle le recommande. Dans la plupart des configurations d’essai du CRM, la cohérence est garantie , bien que cela doive être vérifié dans des simulations.

Règles d’arrêt

Nous devons énoncer des critères pour arrêter l’essai avant que le nombre maximum de patients ait été traité. Une interruption précoce peut être envisagée si la DMT est jugée en dehors de l’ensemble des doses prévues (c’est-à-dire si toutes les doses sont trop toxiques ou si toutes les doses ont une probabilité de DLT bien inférieure à la TTL), ou si l’ajout d’autres patients à l’essai a peu de chances de fournir des informations susceptibles de modifier l’estimation actuelle de la DMT . Les investigateurs peuvent arrêter un essai si : un nombre fixe de patients ont été dosés consécutivement à un niveau de dose ; la probabilité estimée que tous les niveaux de dose aient un taux de DLT supérieur (ou inférieur) au TTL est d’au moins 90 % ; la largeur de l’intervalle de confiance basé sur la vraisemblance ou de l’intervalle crédible bayésien pour le MTD atteint un niveau particulier ; la probabilité que les m prochains patients à doser dans l’essai reçoivent le même niveau de dose, indépendamment des résultats DLT observés, dépasse un certain niveau (par exemple, 90 %) ; ou toute combinaison de ces éléments. Si l’on arrête un essai après un nombre fixe de patients, ce nombre doit être choisi sur la base d’un critère probabiliste, par exemple, si 10 patients consécutifs reçoivent le même niveau de dose, alors nous sommes au moins à 90 % certains que la dose actuelle est la DME. Par conséquent, l’utilisation d’approches probabilistes pour l’arrêt précoce, ou la justification d’autres règles d’arrêt à l’aide de probabilités, est encouragée. Dans l’essai Viola, l’essai serait arrêté précocement pour toxicité si la probabilité que le risque de DLT à la dose la plus faible soit supérieur d’au moins 10 % à la DMT dépassait 72 % ; ceci a été adapté en fonction des souhaits des cliniciens d’arrêter l’essai s’ils voyaient un nombre inattendu de DLT à la dose la plus faible .

Évaluation des conceptions par simulation

Une fois qu’une configuration initiale pour la conception a été spécifiée selon les paramètres ci-dessus, nous devons comprendre les caractéristiques de fonctionnement d’une conception dans différents scénarios de dose-toxicité. La meilleure façon d’y parvenir est que le statisticien de l’essai simule de nombreux essais dans le cadre de chaque scénario. Les objectifs de ces études de simulation sont les suivants :

• démontrer qu’une conception a des caractéristiques de fonctionnement satisfaisantes selon les normes de l’équipe d’essai, ou donner des résultats que l’équipe d’essai peut utiliser pour discuter et modifier la conception;

• former une comparaison complète des conceptions alternatives, y compris la conception 3 + 3 et une conception de référence ;

• déterminer clairement les meilleurs choix de paramètres ;

• justifier la taille de l’échantillon ; et

• donner des informations à utiliser dans les demandes de subvention et le protocole.

Les caractéristiques de fonctionnement évaluées doivent inclure la probabilité de sélectionner chaque dose comme la MTD, le nombre/la proportion de patients ayant reçu chaque dose, le nombre de DLT par dose et au total, la taille prévue de l’échantillon et la durée prévue de l’étude.

Les scénarios de dose-toxicité utilisés dans l’étude de simulation doivent inclure : des scénarios où chaque dose est en fait la DMT ; deux scénarios extrêmes, dans lesquels la dose la plus faible est supérieure à la DMT et la dose la plus élevée est inférieure à la DMT ; et tout autre scénario que les cliniciens estiment plausible. Il est intéressant d’envisager des scénarios improbables mais extrêmes (par exemple, les premières doses sont très inférieures à la DMT, puis la plus forte suivante est très supérieure à la DMT) pour voir comment se comporte le plan de l’essai. Pour concevoir l’essai CHARIOT, Frangou et al. ont pris en compte les courbes de dose-toxicité réelles sur six niveaux de dose (schémas), ce qui incluait des scénarios où la MTD de 25 % était trouvée à une dose exacte, ou était située entre deux schémas de dose. Brock et al, lorsqu’ils ont effectué des simulations préalables à l’essai Matchpoint, ont examiné six scénarios de dose-toxicité sur quatre niveaux de dose ; ceux-ci comprenaient deux scénarios où la MTD (la dose avec un risque attendu de DLT égal à 40%) était située entre deux niveaux de dose (Fig. 4).

Les études de simulation préalables à l’essai doivent être menées en suivant les meilleures pratiques recommandées :

• Créer un plan de simulation détaillé, y compris le temps de configuration prévu, les ressources nécessaires et le temps global nécessaire pour obtenir des résultats ;

• Enregistrer la graine aléatoire utilisée, pour permettre la réplication ;

• Générer un large éventail de scénarios à étudier ;

• Spécifier le nombre de réplications de simulation nécessaires pour réduire la variabilité des caractéristiques de fonctionnement. Bien qu’il n’y ait pas de nombre idéal, plus le nombre de simulations est élevé, plus la variabilité des résultats est faible;

• Exécuter tous les plans concurrents (y compris un plan 3 + 3) sur tous les scénarios de simulation pour comparer les caractéristiques de fonctionnement d’intérêt.

En plus des simulations, nous pouvons évaluer les recommandations du modèle sur la base d’un ensemble possible de données d’essai. Nous pouvons calculer à l’avance chaque séquence faisable de doses résultant de différentes réponses DLT/non-DLT des patients dans les quelques cohortes suivantes ; ces séquences sont connues sous le nom de chemins de transition de dose . L’équipe chargée de l’essai peut générer des voies de transition de dose pour voir si la conception présente un comportement indésirable, comme le fait de ne pas arrêter l’essai malgré l’observation d’une toxicité excessive à faibles doses. La conception peut alors être recalibrée pour fournir des voies de transition de dose qui satisfont les cliniciens et l’équipe d’essai. Yap et al. décrivent comment ils ont utilisé les voies de transition de dose pour concevoir l’essai Viola. La figure 5 illustre le processus de conception de l’essai dans son intégralité. La structure itérative montre les discussions qui sont nécessaires pour décider des différents aspects de la conception, et comment et quand ils doivent être évalués.

Finalisation de la conception

Une fois que la conception de l’essai a été convenue, les simulations préalables à l’essai doivent être documentées, en détaillant les spécifications de l’installation, quelles conceptions ont été comparées selon quels scénarios, et un résumé facilement interprétable des principales caractéristiques de la conception. Ce rapport peut être inclus dans l’annexe du protocole ou dans le plan d’analyse statistique, ou peut être un rapport séparé qui est officiellement reconnu dans le protocole et le plan d’analyse statistique et stocké dans le dossier principal de l’essai. Nous fournissons une description générale du CRM qui peut être utilisé dans les protocoles d’essai dans le fichier supplémentaire 1 : Annexe C. Les publics cibles du rapport de simulation sont les équipes internes du projet et le comité d’éthique de la recherche. Pour certains essais de dosage, les rapports de simulation peuvent devoir être soumis aux organismes de réglementation.

Conduite de l’essai

Une fois que la conception de l’essai a été confirmée et que l’essai a commencé, le niveau de dose recommandé pour le patient suivant est déterminé comme suit :

1. i)

   Obtenir les données disponibles sur les patients actuellement dans l’essai;

2. ii)

   Mettre à jour les probabilités de DLT estimées à chaque dose en utilisant le modèle;

3. iii)

   Rédiger un bref rapport détaillant la recommandation de dose du modèle, ainsi que les estimations des probabilités de DLT à toutes les doses et toute autre quantité d’intérêt ; et

4. iv)

   Si nécessaire, organiser une réunion du comité de fixation des doses (DSC), ou du comité d’examen de la sécurité (SRC), pour décider officiellement d’utiliser la recommandation du modèle ou de recommander une dose différente (sur la base de données supplémentaires de toxicité non DLT). Le DSC est composé de chercheurs, de cliniciens et de membres du groupe de gestion de l’essai. Les membres du comité assistent aux réunions de décision sur la dose, en personne ou par téléconférence, et donnent leur avis sur la manière dont l’essai doit se poursuivre en fonction des données de sécurité accumulées au cours de l’essai. Les chemins de transition de dose peuvent être calculés pour une ou plusieurs cohortes futures afin d’aider le DSC dans ses recommandations.

Les résultats intermédiaires de l’essai doivent être rapportés pour aider le DSC dans sa prise de décision. Les résultats d’intérêt se répartissent en deux catégories : les données d’essai observées, telles que les grades et les types d’événements indésirables subis par chaque patient et le nombre d’événements indésirables classés comme TLD ; et les résultats probabilistes déduits du modèle de dose-toxicité.

Contenu du rapport

Les résultats des données d’essai observées peuvent être présentés dans des tableaux de fréquence simples. Un tableau de tous les événements indésirables observés en lignes, avec les grades de toxicité en colonnes, doit être alimenté par le nombre de patients ayant subi chaque événement indésirable d’un grade particulier. Par exemple, si l’on utilise le système de classification du National Cancer Institute’s Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE), les faibles grades (par exemple, 1 et 2) peuvent être combinés, tout comme les grades plus élevés (3 et 4) si, par exemple, tout événement indésirable de grade 3 ou plus est classé comme un DLT. Tout décès observé, classé comme événement indésirable de grade 5, doit être signalé séparément. Certaines publications d’essais divisent ces données en fonction des niveaux de dose, fournissant ainsi une ventilation plus précise des doses auxquelles les événements indésirables ont été observés. Pour les résultats probabilistes, nous recommandons de fournir la probabilité estimée (moyenne/médiane) de DLT par niveau de dose avec une certaine mesure de la variation ou de l’intervalle de confiance/crédible, soit dans un tableau ou un graphique.

Logiciels pour la mise à jour des modèles et la production de rapports

Plusieurs logiciels ont été développés pour la conception, la réalisation et l’analyse des études de détermination de la dose à l’aide de conceptions basées sur des règles et du MRC (tableau 2). Il s’agit de progiciels pour des programmes statistiques populaires (par exemple, R et Stata), ainsi que de programmes autonomes avec des interfaces utilisateur de type pointer-cliquer, dont certains sont disponibles gratuitement en ligne. Nombre de ces progiciels comprennent des outils permettant de générer des squelettes et des étiquettes de dose selon différents modèles de dose-toxicité, ainsi que de simuler et de mener des essais à l’aide de méthodes bayésiennes et fondées sur la vraisemblance. Des fichiers d’aide sont disponibles pour tous les programmes, et la plupart sont fournis avec des exemples.

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