Croissance chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY : Effet du traitement par hormone de croissance sur la croissance staturale

Abstract

Le mosaïcisme 45,X/46,XY est un trouble rare du développement sexuel lié aux chromosomes sexuels. La petite taille est une caractéristique principale des garçons atteints de cette affection. Différentes causes contribuent probablement au trouble de la croissance. L’hormone de croissance (GH) a été administrée pour traiter la petite taille des garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY, mais les données disponibles sont contradictoires. Nous examinons ici les schémas de croissance spontanée ainsi que les études de suivi à court et à long terme pendant le traitement par GH chez ces patients. Les données à court et moyen terme ont montré une amélioration du schéma de croissance chez les garçons traités à la GH, principalement lorsque le traitement hormonal a été commencé tôt, tandis que le suivi à long terme a montré des tailles adultes similaires chez les patients traités et non traités à la GH. Des facteurs biologiques individuels (par exemple, une constitution chromosomique différente, un mosaïcisme différent entre les divers tissus, une poussée de croissance pubertaire altérée), des doses de GH non homogènes et des âges différents au début du traitement peuvent contribuer à la variabilité des résultats. Ainsi, un traitement précoce par GH à des doses pharmacologiques peut améliorer le schéma de croissance des garçons de petite taille présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY, mais les données sur la taille adulte sont décevantes. L’évaluation d’échantillons de patients plus importants traités par des doses homogènes et des études de suivi à long terme évaluant la taille adulte et la sécurité sont nécessaires pour parvenir à des conclusions définitives sur le traitement par GH chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY.

© 2015 S. Karger AG, Bâle

Le terme « troubles du développement sexuel » (DSD) définit un groupe de conditions congénitales, dans lesquelles le développement du sexe chromosomique, gonadique ou anatomique est atypique . Parmi les différents DSD, on trouve les DSD des chromosomes sexuels, dus à des anomalies numériques ou structurelles des chromosomes sexuels . Le mosaïcisme 45,X/46,XY est une anomalie rare des chromosomes sexuels associée à un large éventail de phénotypes cliniques allant d’une apparence masculine normale à un phénotype presque féminin, y compris des bébés présentant une ambiguïté génitale manifeste et les stigmates du syndrome de Turner ; cette dernière présentation est également définie comme une dysgénésie gonadique mixte (DGM). Le sexe d’élevage peut être masculin ou féminin selon l’apparence des organes génitaux à la naissance, mais la préférence pour l’attribution du sexe masculin a été documentée ces dernières années chez les bébés présentant une ambiguïté génitale. Le pourcentage de cellules 45,X dans la crête urogénitale, pendant la fenêtre critique de l’action de SRY, joue probablement un rôle principal dans la détermination anormale du sexe et la différenciation des gonades dans cette condition. En fait, les transcrits produits par le gène SRY de la lignée cellulaire normale de 46,XY pourraient être dilués par la lignée cellulaire de 45,X. Par conséquent, des niveaux variables en dessous du seuil critique de l’action du gène SRY peuvent être observés. Par conséquent, des niveaux variables en dessous du seuil critique nécessaire à la formation des testicules peuvent déterminer le spectre clinique varié de la MGD qui est généralement caractérisé par un testicule dysgénique et une gonade striée controlatérale.

Bien que la petite taille des garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY ne soit probablement pas due à un déficit en hormone de croissance (GH), un traitement par GH a été utilisé, montrant un certain bénéfice sur le modèle de croissance dans les études de suivi à court terme . Cependant, les résultats à long terme de ce traitement semblent être décevants .

Dans cet article, le schéma de croissance spontanée des garçons avec un mosaïcisme 45,X/46,XY et les effets du traitement par GH sont brièvement examinés.

Type de croissance spontanée chez les garçons présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY

Chez certains individus, le trouble de la croissance peut être la seule caractéristique clinique de mâles au phénotype par ailleurs normal , ce qui suggère que le caryotype devrait être assuré à tous les garçons présentant une petite taille inexpliquée , comme cela est recommandé chez les filles . Au moins 50 métaphases devraient être évaluées pour exclure un mosaïcisme de faible fréquence dans les cellules du sang périphérique .

Les hauteurs adultes individuelles (AH) des hommes adultes non traités par GH (n = 22) provenant de données récentes de la littérature sont présentées dans le tableau 1 et résumées dans la figure 1. Bien que certains hommes aient atteint une taille adulte proche ou supérieure à la moyenne normale et à leur taille médiane parentale (MPH), la majorité d’entre eux présentaient une petite taille sévère (tableau 1). En fait, la moyenne de l’AH des adolescents tardifs et des jeunes hommes adultes atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY est inférieure de plus de 2,5 DS à la moyenne normale (fig. 1). De plus, l’AH était significativement inférieure à la MPH lorsque ce dernier paramètre était rapporté (161,0 ± 9,9 et 178,2 ± 7,3 cm, respectivement ; n = 9, p = 0,007) (tableau 1). Dans l’étude de Martinerie et al. l’AH était indépendant de l’absence ou de la présence d’un retard de croissance intra-utérin et d’une puberté spontanée ou provoquée. Ainsi, la petite taille de l’adulte semble être la conséquence d’une faible croissance linéaire pendant les années prépubertaires et d’une poussée de croissance pubertaire sévèrement affectée.

Un biais de vérification est probablement présent puisque les garçons présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY, des organes génitaux normalement développés et un schéma de croissance non gravement altéré ne sont généralement pas diagnostiqués. De plus, le suivi à long terme des bébés au phénotype normal identifiés par le diagnostic prénatal est largement inconnu.

Causes de la petite taille chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY

Un déficit en GH a été rarement rapporté chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY . Ainsi, la déficience classique en GH ne se produit probablement pas dans ce trouble, comme le confirme la réponse normale de la GH aux stimuli provocateurs. Bien que des valeurs d’IGF1 appropriées pour un âge osseux retardé aient été rapportées, des concentrations d’IGF1 inférieures à la normale ou légèrement réduites ont été documentées dans d’autres études, suggérant un certain degré de résistance à la GH. Cette hypothèse semble être soutenue par la constatation que les taux sériques d’IGF1 sont restés dans la plage normale pendant le traitement par la GH à des doses pharmacologiques .

Comme chez les filles atteintes du syndrome de Turner, l’haplo-insuffisance du gène SHOX dans la lignée cellulaire 45,X joue probablement un rôle dans le trouble de la croissance et peut expliquer l’amélioration de la croissance observée pendant l’administration de la GH . En fait, tant les filles atteintes du syndrome de Turner que les enfants présentant une haplo-insuffisance SHOX non chromosomique bénéficient du traitement par la GH. Cependant, les garçons non traités présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY atteignent une AH moyenne (tableau 1) supérieure à celle des patients non traités ou traités par la GH et atteints du syndrome de Turner, ce qui suggère que d’autres facteurs interviennent.

La perte du chromosome Y dans la lignée cellulaire 45,X et la perte consécutive d’un ou plusieurs gènes de croissance possibles du chromosome Y pourraient contribuer à l’altération de la croissance. A cet égard, il convient de garder à l’esprit que le caryotype des cellules du sang périphérique ne prédit pas la constitution chromosomique d’autres tissus corporels (par exemple, la plaque de croissance) , et que les caractéristiques phénotypiques sont indépendantes du pourcentage de cellules 45,X dans le caryotype des lymphocytes .

La déficience de croissance prénatale est un facteur reconnu qui affecte la croissance linéaire postnatale , mais aucune différence n’a été trouvée chez les garçons présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY et des retards de croissance intra-utérins par rapport à ceux ayant un schéma de croissance prénatale normal .

L’altération prépubertaire (principalement au cours de ce qu’on appelle la minipuberté) et pubertaire de la sécrétion de stéroïdes gonadiques peut contribuer au ralentissement de la croissance dans l’enfance et à l’altération de la poussée de croissance pubertaire , mais le traitement substitutif aux androgènes n’a pas amélioré le schéma de croissance .

Enfin, certains auteurs ont suggéré que les enfants présentant une haplo-insuffisance SHOX non Turner peuvent avoir une progression rapide de la maturation osseuse pubertaire en raison d’un effet délétère des stéroïdes gonadiques, entraînant une fusion prématurée de la plaque de croissance, une croissance pubertaire compromise et une perte du potentiel de taille . Cependant, cette phase de retard de croissance n’a pas été confirmée ; récemment, aucune différence dans la progression des stades pubertaires par rapport à la population de référence n’a été signalée, ce qui suggère que le moment et le rythme de la puberté sont normaux chez les enfants présentant une haplo-insuffisance SHOX et une fonction gonadique adéquate. Ainsi, l’effet net de l’haploinsuffisance SHOX liée à 45,X sur le trouble de la croissance pubertaire chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY doit être mis en évidence.

En synthèse, les causes du trouble de la croissance chez les enfants atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY ne sont pas complètement connues, mais il est probable que différents facteurs agissent ensemble.

Effets du traitement par la GH chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY

La réponse au traitement par la GH chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY et de petite taille a été évaluée dans un nombre limité d’études, enrôlant peu de patients ou des rapports de cas uniques (tableau 2). Le traitement a souvent été commencé à un âge chronologique tardif, et certains auteurs n’ont fourni aucune donnée sur les résultats. Différentes doses de GH ont été utilisées, allant des doses physiologiques aux doses pharmacologiques.

Parmi les 6 garçons décrits par Richter-Unruh et al.

Un garçon a été traité pendant ∼5 ans, et sa taille est passée de -2,68 DS au début du traitement (âge de 10,5 ans) à -1,34 DS à 15,3 ans. L’autre garçon a été traité à l’âge de 14,5 ans pendant 10,8 mois, et sa taille ne s’est pas améliorée (tableau 2). Chez les deux patients, la quasi-AH était inférieure à leur MPH (tableau 2) . Martinerie et al. ont décrit l’évolution de la taille de 13 garçons traités par GH pendant une période moyenne de 6,5 ans ; aucune différence significative de l’AH n’a été trouvée par rapport à celle d’un groupe non traité (157,0 ± 2,3 contre 156,6 ± 4,2 cm) ; seuls 5 patients ont été traités précocement (entre 4 et 7 ans), et 4 garçons de ce sous-groupe ont atteint l’AH . Aucune différence significative n’a été constatée entre les garçons traités précocement et ceux traités après l’âge chronologique de 10 ans (n = 8) (157,0 ± 5,2 et 155,9 ± 6,5 cm, respectivement), mais la GH a été administrée à des doses relativement faibles (0,17-0,24 mg/kg/semaine) par rapport aux autres études, et la dose de GH n’a pas été ajustée en fonction des niveaux d’IGF1. Parmi les garçons décrits par Tosson et al, 3 patients traités à la GH ont atteint l’âge adulte (tableau 2) ; ils sont restés environ 17 cm en dessous de leur MPH (164,2 vs 180,9 cm). Dans cette étude, le traitement par GH a été commencé entre 7,7 ans et 11,5 ans, mais les périodes totales de traitement n’étaient pas disponibles, et la dose de GH n’a été rapportée que pour 1 garçon (tableau 2). L’AH des garçons traités était similaire à celui des 3 enfants non traités (159,1 ± 8,7 et 162,5 ± 3,8 cm, respectivement). Les données publiées sur les mâles traités par GH et présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY sont résumées dans la figure 1. La moyenne de l’AH des patients traités par GH est inférieure de plus de 2 SD à la moyenne normale et n’est pas significativement différente de celle des sujets non traités (fig. 1).

Donc, certains résultats à court et moyen terme ont suggéré une certaine efficacité du traitement par GH dans l’amélioration du schéma de croissance chez les garçons atteints de mosaïcisme 45,X/46,XY, alors que les données au niveau de l’AH sont décevantes jusqu’à présent.

Risque de cancer gonadique et traitement par GH

Chez les individus présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY, la présence d’une région spécifique sur le chromosome Y (locus du gonadoblastome sur le chromosome Y) augmente le risque de développement de tumeurs germinales malignes gonadiques (13% en cas de sous-réalisation légère ; 52% en cas de phénotype ambigu manifeste) dans l’environnement de gonades dysgénétiques . De plus, une revue systématique récente a montré que le ratio d’incidence standardisé global pour le cancer était significativement augmenté chez les sujets traités par la GH (2,74 ; 95% CI 1,18-5,41), ce qui soulève des inquiétudes quant à la sécurité à long terme du traitement par la GH. Cependant, les auteurs ont conclu que plusieurs facteurs de confusion et biais peuvent affecter leur analyse, et qu’aucune augmentation du risque de cancer du testicule n’a été trouvée à l’heure actuelle.

Malheureusement, une évaluation prospective du risque de cancer du testicule chez les hommes traités par la GH et présentant un mosaïcisme 45,X/46,XY fait défaut, et toute conclusion sur cet aspect doit être prudente pour le moment. Au moins une évaluation clinique et échographique périodique des gonades, si elles ne sont pas retirées, semble être conseillée.

Voir l’avenir

Plusieurs facteurs biologiques individuels (par exemple, une constitution chromosomique anormale, un mosaïcisme différent parmi les divers tissus, un faible poids de naissance, une croissance pubertaire altérée, une sensibilité variable à la GH, etc.) et des problèmes liés au traitement (par exemple, des âges différents au début du traitement par la GH, l’absence de doses homogènes de GH, des doses de GH non ajustées aux niveaux d’IGF1) peuvent expliquer la petite taille et les résultats variables du traitement par la GH dans les cas de mosaïcisme 45,X/46,XY. Les points suivants doivent être pris en considération pour améliorer la prise en charge de la croissance de ces garçons :

– Les causes du trouble de la croissance doivent être mieux définies, car elles serviront de base à une approche thérapeutique plus appropriée.

– Le caryotypage doit être envisagé chez tous les enfants de sexe masculin présentant une petite taille inexpliquée afin d’individualiser les garçons présentant ce mosaïcisme, mais sans caractéristiques phénotypiques de MGD.

– Le traitement par GH doit être commencé dès que possible après le diagnostic si une petite taille est présente, ou dès que la courbe de croissance décélère afin d’optimiser le schéma de croissance avant le début de la puberté.

– Des doses supraphysiologiques de GH sont probablement nécessaires, comme dans le syndrome de Turner et l’haploinsuffisance SHOX , mais des essais spécifiques portant sur la relation dose/réponse de croissance doivent être développés.

– Des stratégies devraient être développées pour optimiser la croissance pendant la période pubertaire , puisque la poussée de croissance pubertaire sévèrement altérée semble être une plus grande contribution à la petite taille de l’adulte, mais les expériences abordant ce point ne sont pas disponibles.

– Des études de surveillance pour mieux définir la sécurité du traitement par GH, principalement en ce qui concerne le risque de cancer des testicules, devraient être faites.

Enfin, un plus grand nombre de patients devraient être évalués dans des essais prospectifs multicentriques avec un long suivi jusqu’à l’obtention de l’AH afin d’atteindre des critères plus clairs pour le(s) traitement(s) favorisant la croissance dans ce DSD et de fournir de meilleures indications pour la pratique.

Reconnaissance

Ce document a été élaboré sous les auspices de la Société italienne de recherche pédiatrique.

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