Dépistage néonatal anormal des erreurs innées du métabolisme

Comment pouvez-vous être sûr que votre patient a une erreur innée du métabolisme ? Quels sont les résultats typiques de cette maladie ?

Contexte : Le dépistage néonatal traditionnel et le dépistage néonatal élargi des erreurs innées rares du métabolisme

Le dépistage néonatal traditionnel (avant le dépistage par spectroscopie de masse en tandem ) comprend les conditions suivantes :

Troubles métaboliques (phénylcétonurie , galactosémie, déficit en biotinidase)

Troubles génétiques (mucoviscidose, déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase)

Troubles endocriniens (hypothyrodisme congénital, hyperplasie congénitale des surrénales)

Hémoglobinopathies (thalassémies, drépanocytose)

Troubles infectieux (toxoplasmose, VIH)

Le dépistage élargi du nouveau-né aux États-Unis comprend un panel de base recommandé de 29 troubles et 25 troubles conditionnels supplémentaires qui peuvent être détectés chez le nouveau-né (méthodes traditionnelles et MS/MS) :

Troubles des acides aminés (PCU, maladie urinaire du sirop d’érable, tyrosinémies, homocystinurie, citrullinémie )

Troubles de l’oxydation des acides gras (acyl CoA déshydrogénase à chaîne moyenne, 3-hydroxyacyl-CoA à chaîne longue, acyl-CoA déshydrogénase à très longue chaîne, déficit en carnitine-acylcarnitine translocase)

Aciduries organiques (acidémie méthylmalonique, acidémie proprionique, acidémies glutariques, déficit en 3-méthylcrotonyl-CoA carboxylase)

Comment le dépistage néonatal est-il effectué ? Pourquoi il est important de réaliser le dépistage néonatal au moment recommandé ?

Le dépistage des nouveau-nés pour les troubles héréditaires et traitables a commencé dans les années 1960 (1962 le dépistage de la PCU a été mis en place). Aux États-Unis, le dépistage des nouveau-nés est contrôlé et financé par les États. Les législatures des États sont chargées d’allouer des fonds ou d’autoriser des frais pour rendre le dépistage néonatal possible. L’étendue de la participation législative au dépistage néonatal varie. Dans certains cas, le panel de troubles dépistés est défini dans les lois de l’État, tandis que dans d’autres cas, le département de la santé de l’État ou une autre entité a le pouvoir de modifier le panel.

Les tests de dépistage des nouveau-nés sont généralement effectués sur des échantillons de sang total (tache de sang provenant d’une piqûre au talon) recueillis sur un papier filtre spécialement conçu. Le papier filtre est généralement joint à un formulaire contenant les informations requises sur le nourrisson et les parents, notamment la date et l’heure de naissance, le sexe, la date et l’heure du prélèvement de l’échantillon, ainsi que le poids et l’âge gestationnel du nourrisson. Le formulaire doit également comporter des informations indiquant si le bébé a reçu une transfusion sanguine ou une alimentation supplémentaire (nutrition parentérale totale).

La plupart des États exigent que des échantillons de dépistage soient prélevés sur tous les nouveau-nés, à moins que le parent ou le tuteur légal ne choisisse par écrit de ne pas participer au processus. Les échantillons peuvent être prélevés à l’hôpital, à la clinique d’accouchement ou par des sages-femmes (accouchements à domicile). Idéalement, les échantillons du dépistage néonatal doivent être prélevés sur le nourrisson entre 24 et 48 heures (premier dépistage) et, de manière facultative, à nouveau une à deux semaines après la naissance (ce deuxième dépistage n’est actuellement obligatoire que dans 9 États américains).

Le moment du prélèvement des échantillons est extrêmement important pour un test correct. Bien que les défauts enzymatiques chez le nouveau-né puissent être identifiés juste après la naissance, la détection des EMI par des niveaux anormaux de métabolites, comme dans la PCU et la maladie urinaire du sirop d’érable, nécessite qu’il y ait une accumulation de métabolites, ce qui ne se produit généralement pas avant une période d’apport de protéines ou de jeûne. Si elle est recueillie trop tôt, la MSE peut être manquée. En revanche, s’il est recueilli et envoyé trop tard, le patient peut être déjà symptomatique avant que les résultats du dépistage néonatal ne soient disponibles.

Pourquoi le dépistage néonatal élargi est-il si important pour détecter les erreurs innées du métabolisme ? Qu’est-ce qui fait que de nombreuses erreurs innées du métabolisme se développent au cours de la période néonatale ?

Le but du dépistage néonatal est d’identifier les nourrissons qui semblent en bonne santé à la naissance mais qui sont atteints d’affections traitables pouvant causer une maladie grave ou la mort. Grâce à une détection précoce fiable, ces affections peuvent être prises en charge avant que le nouveau-né ou le nourrisson ne connaisse de graves complications médicales, dont certaines peuvent être irréversibles.

Sans dépistage néonatal ou sans qu’un individu connu précédemment affecté au sein d’une famille (antécédents familiaux positifs) ne déclenche un bilan génétique, dans la plupart des cas, les MIE ne sont identifiées qu’une fois que le patient devient symptomatique. Bien que de nombreuses MIE (formes plus légères) puissent se manifester plus tard dans la petite enfance, dans l’enfance ou même au début de l’adolescence, l’apparition aiguë au cours de la période néonatale ou de la petite enfance indique des formes plus graves et souvent mortelles.

La plupart des MIE sont difficiles à détecter (par des tests biochimiques) chez un enfant en bonne santé et bien nourri. L’apparition des symptômes est le plus souvent associée à un  » stress métabolique « , c’est-à-dire à un jeûne prolongé, à une augmentation de l’apport protéique et à une maladie accompagnée de fièvre, de vomissements/diarrhée ou d’une diminution de la prise orale ( » état catabolique « ).

L’accouchement en général (perte de la ressource maternelle/placentaire de nutrition et d’élimination), les complications de la naissance (détresse respiratoire, problèmes d’alimentation, infection), le manque d’apport en lait maternel et l’augmentation de l’apport en protéines, peuvent être considérés comme un stress métabolique ; il en résulte généralement qu’un nouveau-né à risque (affecté par une MIE sévère) présente des symptômes précoces, souvent non spécifiques (réduction de la vigilance/activité, diminution de l’appétit/de l’ingestion, vomissements, léthargie et absence de réaction). Lorsque les parents ou les prestataires passent à côté de ces signes, le processus s’aggrave et peut évoluer très rapidement vers le coma, la défaillance des organes et la mort.

Comment les résultats positifs/anormaux du dépistage néonatal sont-ils communiqués au prestataire ou aux parents ? Quel est l’impact sur les familles en cas de résultats faussement positifs du dépistage néonatal ?

Le but du dépistage néonatal est de signaler les résultats anormaux dans un délai court. Si le dépistage néonatal est normal, un rapport papier est envoyé à l’hôpital ou au cabinet du médecin qui l’a soumis. Si une anomalie est constatée, les employés de l’organisme d’État responsable commencent à essayer de contacter par téléphone le médecin, l’hôpital et/ou la crèche figurant sur la carte de dépistage des nouveau-nés. Dans de nombreux États américains, le médecin spécialiste approprié est prévenu simultanément afin qu’une évaluation par le prestataire de soins primaires ou par le médecin spécialiste puisse être organisée et qu’un traitement préventif ainsi que des tests de confirmation puissent être mis en place.

En raison de la détresse probable causée aux parents d’un nouveau-né par la réception d’un appel concernant un résultat anormal du dépistage néonatal, il est souvent conseillé de laisser le prestataire de soins primaires (qui a généralement une relation médecin-patient établie) relayer l’information et suggérer un suivi avec le spécialiste pour toute question. L’une des responsabilités du spécialiste du métabolisme est d’identifier les résultats faussement positifs en répétant les tests ou en utilisant une méthode ou un laboratoire différent (test de confirmation).

Quelles études de laboratoire devez-vous demander pour aider à confirmer le diagnostic ? Comment devez-vous interpréter les résultats ?

Un aspect très important du dépistage des MIE chez le nouveau-né par MS/MS est la détermination arbitraire des seuils de déclaration positive. Dans de nombreux troubles métaboliques récessifs, il existe un chevauchement important des niveaux de marqueurs biochimiques entre les porteurs hétérozygotes et les individus affectés homozygotes. Le problème est de permettre une sensibilité maximale pour la détection des vrais résultats positifs (personnes atteintes à risque) et de limiter le nombre de faux résultats positifs (personnes non atteintes qui donnent un résultat positif au dépistage). De nombreux États américains ont des seuils de déclaration variables inférieurs à une sensibilité de 100 %, ce qui signifie que des résultats véritablement positifs seront manqués et que certains porteurs non affectés seront signalés comme anormaux.

Communiquer les limites du dépistage néonatal aux parents d’un nouveau-né présentant un résultat anormal est primordial, car de nombreuses familles assimilent un résultat de dépistage positif à un diagnostic certain. Dans la plupart des cas, le test de confirmation d’un résultat positif de dépistage néonatal révèle un résultat faussement positif. Afin de réduire le stress émotionnel des parents, mais aussi d’optimiser le traitement des nourrissons dont le résultat est réellement positif, des tests de confirmation doivent être entrepris sans délai.

À quelques exceptions près (acidémie glutarique de type I, hyperglycinémie non cétosique, la confirmation ou l’exclusion des MIE suspectées peut être obtenue par l’obtention de taux quantitatifs d’acides aminés sériques, de taux d’acides organiques urinaires, d’un profil d’acylcarnitine plasmatique,ou par la détermination quantitative de métabolites spécifiques à la maladie (PCU, galactosémie). Dans certains cas, des études enzymatiques ou des tests moléculaires (analyse de l’ADN) sont nécessaires pour exclure de façon concluante un trouble ou confirmer un sous-type spécifique.

Des études d’imagerie seraient-elles utiles ? Si oui, lesquelles ?

Bien que les études d’imagerie ne soient généralement pas utiles pour confirmer une MIE spécifique, certaines études (imagerie par résonance magnétique cérébrale/spectroscopie par résonance magnétique, échographie du foie) peuvent faire naître une suspicion générale de trouble métabolique, indiquer une atteinte en cours du système nerveux central et permettre une corrélation, selon la gravité de la MIE.

Les études d’imagerie jouent effectivement un rôle important dans l’établissement de l’état de base d’un patient, dans la surveillance des complications d’une MIE identifiée/suspectée ou dans l’évaluation de la réponse au traitement.

Confirmation du diagnostic

Des algorithmes de décision clinique pour le dépistage élargi des nouveau-nés ont été élaborés par l’American College of Medical Genetics (ACMG), qui recommandent un suivi/des tests de confirmation et un traitement appropriés pour les marqueurs (analytes) utilisés dans le dépistage. Pour chaque marqueur, il y a (1) une fiche d’action qui décrit les actions à court terme qu’un professionnel de la santé doit suivre pour communiquer avec la famille et déterminer les étapes appropriées du suivi du nourrisson qui a obtenu des résultats positifs au dépistage et (2) un algorithme qui présente un aperçu des étapes de base pour déterminer le diagnostic final chez le nourrisson.

Si vous êtes en mesure de confirmer que le patient souffre d’une erreur innée du métabolisme, quel traitement doit être initié ?

Pour le traitement/la prise en charge chronique à long terme des EMI confirmées, veuillez vous référer au chapitre décrivant le trouble spécifique. Le traitement aigu d’une MIE suspectée ou confirmée, à quelques exceptions près (voir ci-dessous), repose sur deux principes :

Éviter un état catabolique (c’est-à-dire le jeûne) chez le patient en lui fournissant suffisamment de calories. Si le patient présente des problèmes d’alimentation ou une diminution de la prise orale, cet objectif peut être atteint de préférence par l’administration de glucose par voie intraveineuse (débit de perfusion de glucose de 10-12 mg/kg/min pour un nouveau-né et de 8-10 mg/kg/min pour les nourrissons). Un GIR élevé doit être maintenu, et l’augmentation de la glycémie qui en résulte peut nécessiter d’être titrée par de l’insuline,

Réduire le composant nutritionnel affecté par le déficit métabolique (blocage enzymatique). Cela nécessite le plus souvent une réduction des protéines alimentaires ou un passage à une source de protéines autre que le lait maternel (au moins dans la phase aiguë). Il peut être approprié de suspendre l’apport en protéines pendant 24 heures jusqu’à ce que le diagnostic soit confirmé, en particulier si le patient présente des symptômes avant que les résultats du dépistage néonatal ne soient disponibles. En outre, l’initiation de suppléments nutritionnels et de vitamines (ex, carnitine, arginine, folate, vitamine B12 ou tétrahydrobioptérine) ou de médicaments spécifiques peut être nécessaire.

Certaines aciduries organiques et anomalies du cycle de l’urée se présentent généralement avec des taux élevés d’ammoniac, ce qui peut nécessiter des piégeurs d’ammoniac, et la dialyse doit éventuellement être envisagée pour prévenir les lésions du système nerveux central.

►Important : si le patient réagit négativement à un GIR élevé en présentant des crises ou une acidose lactique sévère, il faut envisager des défauts des enzymes de la chaîne respiratoire mitochondriale, un déficit en pyruvate déshydrogénase ou un déficit en citrine. Il convient de noter que ce sont des troubles métaboliques qui ne sont généralement pas identifiés lors du dépistage élargi des nouveau-nés et qui nécessitent souvent une réduction de l’apport en glucides/glucose.

Interventions spécifiques pour certains troubles métaboliques :

PKU : régime restrictif en phénylalanine (préparation métabolique + lait maternel)

Galactosémie : passage immédiat à une préparation pour nourrissons sans lactose

Tyrosinémie de type I : nitisinone (également appelée NTBC) et régime restrictif en phénylalanine + tyrosine

Acidémie méthylmalonique et troubles cobalaminiques : restriction en vitamine B12 et en protéines

Acidurie glutarique : formule haute arginine/faible lysine, carnitine

Troubles du cycle de l’urée : arginine ou citrulline, restriction protéique

Déficience en biotinidase/déficience enholocarboxylase : biotine

Hyperglycinémie non cétosique : benzoate de sodium (facultatif : dextrométhorphane)

Quelles sont les preuves que la détection et le traitement précoces ont un impact positif sur l’issue des erreurs innées du métabolisme ?

En 2006, le Bureau de la santé maternelle et infantile a chargé l’ACMG de réunir un groupe d’experts afin d’esquisser un processus de normalisation des résultats et des directives pour les programmes étatiques de dépistage des nouveau-nés et de définir les responsabilités pour la collecte et l’évaluation des données sur les résultats, y compris un panel uniforme recommandé de conditions à inclure dans les programmes étatiques de dépistage des nouveau-nés. Les résultats ont été publiés dans Genetics in Medicine, le journal officiel de l’ACMG.

Le panel (représentants de divers domaines de la médecine de sous-spécialité et des soins primaires, de la politique de santé, du droit, de la santé publique et des consommateurs) a identifié 29 conditions pour lesquelles le dépistage devrait être obligatoire, en se basant sur la collecte d’avis d’experts et l’examen de la littérature scientifique disponible sur l’efficacité du dépistage des nouveau-nés. Vingt-cinq autres conditions ont été identifiées parce qu’elles font partie du diagnostic différentiel d’une condition du panel de base, qu’elles sont cliniquement significatives et révélées par la technologie de dépistage, mais qu’elles n’ont pas de traitement efficace, ou qu’elles représentent des découvertes fortuites pour lesquelles il existe une signification clinique potentielle.

Liens en ligne utiles

Sahai, I, Marsden, D. « Newborn screening ». Crit Rev Lab Med. vol. 46. 2009. pp. 55-82.

Abhyankar, S, Lloyd-Puryear, MA, Goodwin, RM. « Normalisation des résultats du dépistage néonatal pour l’échange d’informations sur la santé ». AMIA Annu Symp Proc. 2010. pp. 1-5.

Watson, MS, Mann, MY, Lloyd-Puryear. « Situation actuelle du dépistage néonatal : prise de décision sur les conditions à inclure dans les programmes de dépistage ». Ment Retard Dev Disabil Res Rev. vol. 12. 2006. pp. 230-5.

Wilson, N. « Les échantillons d’ADN des nouveau-nés seront détruits ». 2009.

Les fiches ACT et les algorithmes de confirmation de l’ACMG. 2001.

Des controverses persistantes concernant l’étiologie, le diagnostic, le traitement

Les tests de dépistage néonataux sont devenus un sujet de controverse politique au cours de la dernière décennie. L’instauration d’un dépistage par SM/SM nécessite souvent une dépense initiale importante. Lorsque les États choisissent de gérer leurs propres programmes, les coûts initiaux pour l’équipement, la formation et le nouveau personnel peuvent être importants. L’argent dépensé pour ces programmes peut réduire les ressources disponibles pour d’autres programmes susceptibles de sauver des vies.

Le dépistage élargi des nouveau-nés suscite également l’opposition de certains prestataires de soins de santé, qui craignent qu’un suivi et un traitement efficaces ne soient pas disponibles pour certaines des MIE rares détectées et que les résultats faussement positifs des tests de dépistage ne causent un préjudice important aux familles.

La collecte et le stockage d’échantillons de sang ou d’ADN par les agences gouvernementales lors du dépistage sanguin de routine des nouveau-nés ont suscité des inquiétudes quant à la protection de ces informations de santé privées. Il a été révélé qu’au Texas, l’État avait collecté et stocké des échantillons de sang et d’ADN de millions de nouveau-nés à l’insu des parents et sans leur consentement. Ces échantillons ont ensuite été utilisés par l’État pour des expériences génétiques et pour mettre en place une base de données permettant de cataloguer tous les échantillons de nouveau-nés.