Zeljka Korade, D.V.M., Ph.D. (à gauche), et Karoly Mirnics, M.D., Ph.D.
Des chercheurs de l’Université du Nebraska Medical Center et de l’Université Vanderbilt de Nashville, Tenn.., ont découvert que deux médicaments couramment utilisés pour le traitement des maladies mentales pourraient présenter un risque pour la santé d’un sous-ensemble de personnes en fonction de leur constitution génétique.
Les résultats ont été publiés dans le numéro de septembre du Journal of Lipid Research, une publication de la Société américaine de biochimie et de biologie moléculaire. La recherche est financée par une subvention de 3,2 millions de dollars sur cinq ans de l’Institut national de la santé mentale.
Les résultats de la recherche sont centrés sur le gène 7-déhydrocholestérol réductase (DHCR7), qui produit l’enzyme responsable de la dernière étape de la production de cholestérol. Le cholestérol est essentiel au fonctionnement normal de toutes les cellules de l’organisme. De nombreux types de cellules synthétisent du cholestérol, y compris le cerveau, car le système nerveux ne peut pas utiliser le cholestérol provenant de l’apport alimentaire.
Deux copies défectueuses du gène provoquent le trouble du développement du syndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), caractérisé par une élévation d’un précurseur toxique du cholestérol, le 7-DHC. Le SLOS touche un nouveau-né sur 20 000 à 60 000, avec des symptômes allant de légers problèmes d’apprentissage et de comportement à de profondes difficultés mentales et physiques. Il convient également de noter que trois enfants sur quatre atteints du SLOS présentent un trouble du spectre autistique.
En revanche, les personnes possédant une seule copie défectueuse du gène DHCR7, dites « porteuses », sont considérées comme saines. Cependant, les dernières recherches ont montré que si ces personnes prennent de l’aripiprazole (commercialisé sous le nom d’Abilify) ou de la trazodone (commercialisé sous le nom d’Oleptro), elles pourraient avoir une réponse physiologique indésirable au traitement.
L’aripiprazole est généralement utilisé pour traiter les troubles biopolaires, la schizophrénie, la dépression et l’irritabilité associée à l’autisme, tandis que la trazodone est utilisée pour traiter la dépression. Les patients continuent souvent à utiliser ces médicaments pendant la grossesse.
« Une seule copie du gène DHCR7 défectueux entraîne une légère élévation du 7-DHC. De même, les deux médicaments que nous avons étudiés élèvent légèrement les niveaux de 7-DHC, même lorsque les deux copies des gènes DHCR7 sont pleinement fonctionnelles », a déclaré l’auteur principal Zeljka Korade, D.V.M., Ph.D., professeur de pédiatrie, de biochimie et de biologie moléculaire à l’UNMC. « Cependant, lorsqu’une seule copie du gène DHCR7 défectueux est associée au traitement par aripiprazole ou trazodone chez l’adulte, les niveaux de 7-DHC sont nettement élevés dans une fourchette de celle observée chez les patients SLOS. »
Les conséquences sur la santé de cette forte élévation du 7-DHC à l’âge adulte restent inconnues à ce jour. L’étude a été réalisée sur des cellules de peau humaine données par des individus porteurs d’une seule copie du gène DHCR7 défectueux, mais les auteurs pensent qu’un processus similaire a lieu dans tous les tissus affectés par le gène DHCR7 défectueux, y compris le cerveau.
« Ces médicaments sont parfaitement sûrs chez 99% des personnes qui les prennent, mais cela pourrait ne pas être le cas pour les 1% environ de personnes qui ont une seule copie défectueuse du gène DHCR7 », a déclaré Karoly Mirnics, M.D., Ph.D., directeur de l’Institut Munroe-Meyer pour la génétique et la réadaptation à l’UNMC et co-auteur. « Cela pourrait être particulièrement important pendant la grossesse, lorsque la mère prend l’un de ces médicaments et que la mère ou l’enfant possède une seule copie du gène DHCR7 défectueux. Cette interaction pourrait avoir un effet négatif sur le cerveau en développement de l’enfant à naître, entraînant un SLOS induit par des produits chimiques, et cela devrait être étudié. »
« Nos recherches en cours testent ces interactions gène-médicament et d’autres similaires dans des modèles de souris transgéniques gravides, et nous pourrions être en mesure de répondre à cette question très importante dans un avenir proche », a déclaré le Dr Korade. « C’est un parfait exemple de médecine de précision, où la constitution génétique des patients pourrait être essentielle pour choisir un traitement optimal et personnalisé. »
Les personnes à qui l’on prescrit l’un de ces médicaments et qui envisagent une grossesse devraient consulter leur médecin pour obtenir un test génétique afin de déterminer si elles sont porteuses du gène défectueux, a-t-elle ajouté. De même, les personnes qui sont des porteurs connus ou qui ont des antécédents familiaux de SLOS dans leur famille et qui se voient prescrire de l’aripiprazole ou du trazodone, devraient parler à leur médecin d’un risque potentiel pour leur santé.
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