Abstract
Nous rapportons le cas d’une patiente de 45 ans qui a développé un diabète phosphaté après l’administration de carboxymaltose ferrique. Dix jours après la deuxième dose, elle s’est plainte d’une fatigue intense et l’analyse sanguine a montré un taux de phosphate plasmatique de 0,93 mg/dL avec un taux d’excrétion de phosphate de 23%. Elle a reçu un supplément de phosphate qui a entraîné une amélioration de la clairance du phosphate qui a persisté pendant deux mois. Nous avons examiné d’autres cas décrits dans la littérature et souhaitons attirer l’attention sur cet effet secondaire rare mais potentiellement mortel.
1. Introduction
Le phosphate joue un rôle clé dans divers processus biologiques. Ces dernières années, de nouvelles connaissances sur la régulation du métabolisme du phosphate ont été obtenues, notamment des preuves croissantes suggérant que des facteurs autres que l’hormone parathyroïdienne (PTH) et la vitamine D sont impliqués dans le maintien de l’équilibre du phosphate. Il a également été démontré qu’une nouvelle classe de facteurs de régulation du phosphate, les « phosphatonines », joue un rôle dans les maladies liées à la perte de phosphate. Parmi eux, le facteur de croissance des fibroblastes 23 (FGF23) est impliqué dans diverses maladies, dont le rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique autosomique dominant ou le rachitisme/ostéomalacie hypophosphatémique induit par des tumeurs. Une véritable hypophosphatémie peut être induite par une diminution de l’absorption intestinale nette, une augmentation de l’excrétion urinaire de phosphate ou un mouvement aigu de phosphate extracellulaire dans les cellules. Ensuite, la réponse rénale normale à la déplétion en phosphate est d’augmenter la réabsorption du phosphate, conduisant à la quasi abolition de l’excrétion urinaire de phosphate. La majeure partie du phosphate filtré est réabsorbée dans le tubule proximal par le cotransporteur sodium-phosphate de la membrane luminale. En ce qui concerne l’hypophosphatémie, le diabète phosphaté est défini par une clairance du phosphate >15 ml/min avec un taux de réabsorption tubulaire proximal <85%. La formule utilisée pour calculer l’excrétion fractionnelle de phosphate (FEPO4) est la même que celle utilisée pour l’excrétion fractionnelle de sodium. La FEPO4 doit être bien inférieure à 5 % (fourchette normale : 5-20 %) si le rein réagit normalement et si la perte de phosphate rénale n’est pas la cause de l’hypophosphatémie. Un taux plasmatique de phosphate <1 mg/dL peut être fatal car il peut entraîner un arrêt cardiaque et une hypophosphatémie grave peut entraîner une encéphalopathie métabolique et pourrait donc contribuer au développement d’une myélinolyse centrale et extrapontaine . L’anémie ferriprive touche 1 à 2 % des adultes, tandis que la carence en fer sans anémie est plus répandue, touchant jusqu’à 11 % des femmes. Chez les adultes souffrant d’anémie ferriprive, les symptômes se présentent généralement sous forme de faiblesse, de maux de tête, d’irritabilité, de fatigue et d’intolérance à l’effort. Bien que les symptômes de la carence en fer sans anémie restent déroutants, Vaucher et al. ont montré qu’une supplémentation en fer devrait être discutée chez les femmes présentant une fatigue inexpliquée et dont le taux de ferritine est inférieur à 50 μg/L . De plus, dans l’étude à court terme d’Anker et al. menée chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque chronique et de carence en fer avec ou sans anémie, le traitement par carboxymaltose ferrique (FCM) intraveineux a permis d’améliorer les symptômes, la capacité fonctionnelle et la qualité de vie . Ainsi, le traitement par le fer, en particulier la préparation intraveineuse de FCM, est de plus en plus utilisé en raison de sa plus grande efficacité et de la diminution de ses effets secondaires, principalement gastro-intestinaux, par rapport à la thérapie ferrique orale. En 2008, la FDA a signalé qu’une hypophosphatémie était fréquemment observée après l’administration de FCM, mais qu’un seul patient présentait un taux de phosphate <1 mg/dL. Nous décrivons le cas d’un patient présentant une hypophosphatémie profonde après l’administration de FCM.
2. Rapport de cas
Une femme africaine de 45 ans présentait une carence en fer depuis 4 ans causée par des menstruations abondantes. Ses antécédents médicaux comprenaient une tuberculose en 1985 et une lobectomie pulmonaire pour aspergillome cinq ans auparavant. Elle avait 4 enfants en bonne santé et ne fumait pas. La gastroscopie effectuée initialement était normale. Elle s’est plainte de fatigue et de maux de tête. Elle a pris une supplémentation en fer par voie orale mais a développé des effets secondaires qui ont conduit à l’arrêt du traitement. En 2011, elle a reçu deux perfusions de fer-saccharose (dose totale : 200 mg) sans impact sur le taux de phosphate (2,7 mg/dL après la deuxième perfusion). En 2012, les résultats de laboratoire étaient les suivants : taux d’hémoglobine (Hb) de 9,9 gr/L, ferritine sérique de 6 μg/L (plage normale : 13-150) et saturation en fer sérique de 6,7 % (plage normale : 15-50). Elle a reçu 3 perfusions supplémentaires de saccharose de fer (dose totale : 300 mg) qui ont légèrement réduit le taux de phosphate (2,1 mg/dL) mais sans symptômes. En 2014, son Hb était à 9,8 gr/dL avec une saturation sérique en fer à 6 % et une ferritine sérique à 13 μg/L, et le taux de phosphate plasmatique avant injection de FCM était de 2,5 mg/dL avec une FEPO4 de 11 %. Cette élévation modérée de la clairance du phosphate était probablement due à un déficit en 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D3) et à une hyperparathyroïdie secondaire (PTH : 147,2 ng/L, plage normale : 15-65 ; 25(OH)D3 : 9 ng/mL, plage normale : >30). Elle a ensuite reçu deux injections de FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (à une semaine d’intervalle, dose totale : 1000 mg). Dix jours après la deuxième perfusion, elle s’est plainte d’une fatigue intense. L’analyse sanguine a montré un taux de phosphate à 0,93 mg/dL avec un FEPO4 à 23% confirmant le diagnostic de diabète phosphaté. Elle a reçu un supplément oral de phosphate qui a amélioré la fatigue et, un mois plus tard, le niveau de phosphate a augmenté à 1,2 mg/dL avec un FEPO4 à 29 %. Deux mois après la première administration, le taux de phosphate est revenu à une valeur normale à 2,34 mg/dL avec une FEPO4 à 13%. Le tableau 1 résume l’évolution des résultats de laboratoire avant et après l’administration du FCM et l’évolution de l’excrétion fractionnelle du phosphate au fil du temps est présentée dans la figure 1.
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| PTH : hormone parathyroïdienne ; 25(OH)D3 : 25-hydroxyvitamine D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Discussion
Les troubles phosphatés sont fréquemment rencontrés en consultation externe et dans les services hospitaliers. En milieu hospitalier, Halevy et Bulvik ont montré que l’hypophosphatémie sévère (taux de phosphate sérique inférieur ou égal à 0,48 mmol/L ou 1,5 mg/dL) se développait principalement en postopératoire mais que les médicaments connus pour précipiter l’hypophosphatémie étaient un facteur causal chez la plupart des patients. Dans leur étude, le taux de mortalité était de 30 % chez les patients présentant une concentration de phosphate sérique inférieure ou égale à 0,32 mmol/L (ou 1,0 mg/dL). La cause du décès et son association temporelle avec la plus faible concentration de phosphate observée indiquent que l’hypophosphatémie sévère pourrait être un facteur contribuant à la mortalité.
Certaines études sur l’injection intraveineuse de FCM ont rapporté une diminution des taux de phosphate sérique. L’hypophosphatémie induite par le FCM était généralement asymptomatique et transitoire . Nous avons trouvé six cas d’hypophosphatémie profonde après injection intraveineuse de FCM dans la littérature (Tableau 2) . Tous étaient des femmes âgées de 24 à 47 ans. Deux patientes avaient subi une transplantation rénale, une avait des antécédents de troubles anorexiques/bulimiques, une était atteinte de lupus érythémateux systémique avec syndrome des antiphospholipides et une avait subi un by-pass gastrique Roux-en-Y par laparoscopie deux ans auparavant. Le symptôme le plus fréquent était une faiblesse persistante dans quatre cas, qui était asymptomatique dans trois cas. Des nausées étaient présentes dans un cas. Le déficit en 25(OH)D3 avec hyperparathyroïdie n’était pas toujours présent. La phosphatémie après injection se situait entre 0,5 mg/dL et 0,93 mg/dL et la FEPO4 entre 9 et 59%. L’hypophosphatémie est généralement apparue une semaine après la première dose de FCM. Dans un cas, le patient a développé des vertiges, une diarrhée et des picotements dans les deux mains. Comme dans notre cas, la résolution de l’hypophosphatémie a souvent nécessité plusieurs semaines malgré une supplémentation en phosphate et a été difficile à obtenir. Dans un cas, l’hypophosphatémie a persisté pendant plusieurs mois malgré la supplémentation. Dans un cas, en raison de l’anémie persistante, une perfusion unique de fer-saccharose (100 mg de Venofer, Vifor) a ensuite été administrée et a entraîné une hypophosphatémie profonde (1 mg/dL).
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L’homéostasie du phosphate est maintenue via l’axe endocrinien os-rein qui est principalement régulé par la PTH, la vitamine D et le FGF23. En outre, la PTH et le FGF23, deux hormones phosphaturiques, régulent également l’excrétion rénale du phosphate . Dans 4 cas, une hyperparathyroïdie était présente mais il semble peu probable que le degré d’hypovitaminose D avec seulement une légère régulation à la hausse de la PTH puisse expliquer à lui seul l’hypophosphatémie profonde. De plus, dans notre cas, le taux de PTH n’a pas changé avant et après l’injection de FCM. Une hypophosphorémie profonde est apparue chez un patient souffrant de malnutrition, après une transplantation rénale chez deux patients recevant du tacrolimus, et deux ans après un by-pass gastrique Roux-en-Y laparoscopique dans un cas. Cependant, comme dans notre cas, elle peut survenir sans malnutrition ni maladie rénale. La prédominance des femmes est probablement due à l’étiologie de l’anémie qui était souvent due à des menstruations abondantes. La dose de FCM ne semble pas être corrélée à l’importance de l’hypophosphatémie.
Le FGF23 a été proposé pour être impliqué dans la survenue d’une hypophosphatémie après administration de fer . Le FGF23 est une phosphatonine sécrétée par les ostéocytes et les ostéoblastes conduisant à une déperdition de phosphate par inhibition des cotransporteurs de phosphate Na+-dépendants dans les tubules proximaux rénaux . Wolf et al. ont testé l’association de l’anémie ferriprive avec les niveaux de FGF23 C-terminal (cFGF23) et de FGF23 intact (iFGF23) chez 55 femmes ayant des antécédents de saignements utérins abondants et ont évalué la réponse biologique longitudinale sur 35 jours à des doses équivalentes de fer élémentaire intraveineux sous forme de FCM ou de dextran de fer, attribuées au hasard. Ils ont montré que la carence en fer était associée à des taux de cFGF23 nettement élevés mais à des taux d’iFGF23 normaux au départ. Après l’administration de fer, les taux de cFGF23 ont chuté de 80 % dans les deux groupes (dextran et carboxymaltose) alors que les taux d’iFGF23 ont augmenté uniquement dans le groupe FCM. La réduction du phosphate sérique s’est accompagnée d’une augmentation de l’excrétion fractionnelle du phosphate, d’une diminution des taux de calcitriol et d’une augmentation des taux de PTH. Les auteurs ont suggéré que le fer intraveineux pourrait abaisser le cFGF23 chez l’homme en réduisant la transcription du FGF23 comme chez la souris, tandis que les fractions glucidiques de certaines préparations à base de fer pourraient simultanément inhiber la dégradation du FGF23 dans les ostéocytes, entraînant des augmentations transitoires du FGF23 et une réduction du phosphate sérique. Schouten et al. ont montré que les niveaux de phosphate étaient réduits chez 8 patients recevant du fer par voie intraveineuse de 3,4 ± 0,6 mg/dL à 1,8 ± 0,6 mg/dL et que le taux de réabsorption tubulaire était réduit de 90 % ± 4,8 % à 68 % ± 13 % après une semaine. De façon plus intéressante, ils ont également montré que la 1,25(OH)D3 était rapidement et fortement inhibée alors que le taux de PTH était significativement augmenté à la semaine 3 ainsi que le taux d’iFGF23 (de 43.5 pg/mL (38-49) à 177 pg/mL (199-260)) qui était en corrélation avec le taux de phosphate sérique.
Chez des patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) non dialysés, cependant, le taux de cFGF23 a chuté de manière significative 3 semaines après l’injection de FCM sans changement dans le taux de 1,25(OH)D3. Il semble donc que la présence ou l’absence d’une IRC puisse entraîner des différences interindividuelles. Une étude comparant la survenue d’une hypophosphatémie chez des femmes présentant une carence en fer secondaire à des saignements utérins abondants et traitées par FCM intraveineux par rapport au fer dextran est en cours et le FCM pourrait avoir une plus grande efficacité sur le métabolisme du phosphate. Cependant, une ostéomalacie a également été décrite chez des patients traités avec de l’oxyde ferrique saccharifié. Aucun cas d’ostéomalacie n’a été identifié dans la littérature avec le fer dextran et Sanai et al. ont montré dans un modèle animal que la réabsorption tubulaire du phosphore était plus importante chez les patients traités par le fer dextran que chez ceux traités par l’oxyde ferrique saccharifié et chez les patients non traités.
En conclusion, nous rapportons le cas d’une femme présentant un diabète phosphaté réversible et une hypophosphatémie profonde après administration de FCM. La surveillance à long terme du taux de phosphate est obligatoire pendant le traitement par FCM et les médecins doivent être conscients de cet effet secondaire potentiel. Nous avons examiné rétrospectivement toutes les injections de FCM administrées dans nos hôpitaux pendant 3 ans. Parmi les 50 patients qui avaient reçu du FCM, trois avaient développé une hypophosphatémie profonde après l’injection (<1 mg/dL). Il convient de noter que le taux de phosphate n’avait été mesuré que chez 50 % des patients après l’injection. On peut supposer que le FGF23 joue un rôle et l’anémie ferrique, qui augmente le taux de FGF23, pourrait être une autre explication de cet effet secondaire potentiellement mortel. D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’impact de l’injection intraveineuse de fortes doses de FCM sur le métabolisme du phosphate et pour équilibrer son rapport bénéfice/risque.
Conflit d’intérêts
Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts concernant la publication de cet article.