Doublement distal 7q11.23, un syndrome de microduplication émergent : A Case Report and Further Characterisation

Abstract

Le syndrome de duplication du chromosome 7q11.23 est un syndrome bien reconnu qui implique la duplication des mêmes gènes situés dans la région critique de Williams-Beuren. Cependant, en 2010, 4 patients ont été signalés avec une microduplication uniquement dans les gènes HIP1 et YWHAG. Nous appelons cela une duplication distale en 7q11.23 (dup7q11.23D). Ici, nous rapportons le cinquième patient de novo avec dup7q11.23D, dont les symptômes peuvent être expliqués par la surexpression de YWHAG comme cela a été démontré récemment chez les souris et les patients obèses. Enfin, d’autres études seront nécessaires pour délimiter ce syndrome de microduplication émergent.

© 2016 S. Karger AG, Basel

La région du chromosome 7q11.23 est largement reconnue car elle contient les gènes critiques conduisant aux syndromes de microdélétion (MIM 194050) et de microduplication (MIM 609757) de Williams-Beuren . Elle est flanquée de trois groupes principaux de répétitions à faible nombre de copies (LCR), appelés proximal (LCR-P), central (LCR-C) et distal (LCR-D), et elle englobe de nombreux gènes hautement transcrits. En effet, sa densité génétique et son taux de transcription sont significativement plus élevés que ceux des autres segments du chromosome 7. Jusqu’à présent, les gènes situés entre le LCR-P et le LCR-C ont été identifiés comme responsables de ces deux troubles, principalement ELN, GTF2I et GTF2IRD1 . Par la suite, en 2010, la délétion de la partie distale (entre LCR-C et LCR-D) a été identifiée comme une entité différente, nommée délétion distale du chromosome 7q11.23 (MIM 613729). Il a été suggéré que l’haploinsuffisance des gènes HIP et YWHAG était critique pour les manifestations de ce syndrome de microdélétion. Bien que 4 patients présentant une duplication de HIP ou HIP/YWHAG aient également été décrits par Ramocki et al. qui ne comprenaient pas les gènes entre LCR-P et LCR-C, il n’y avait aucune preuve de la pertinence de la surexpression de ces gènes. Cependant, Cornell et al. ont récemment fourni des preuves solides que la duplication de YWHAG provoque un retard de migration neuronale dans le cortex cérébral en développement des souris, de manière similaire à ce que fait le knockdown de YWHAG. Nous rapportons ici le cinquième patient présentant une duplication distale de 7q11.23 (dup7q11.23D) et montrons les manifestations qui pourraient caractériser ce syndrome de microduplication émergent.

Patient et méthodes

Rapport clinique

Une patiente de 16 ans a été adressée à notre centre par une unité psychiatrique avec une suspicion de syndrome de Prader-Willi en raison d’une obésité, d’un léger retard intellectuel, d’une agressivité ainsi que d’un déficit d’attention avec hyperactivité, de troubles anxieux et de contrôle impulsif. Elle est le deuxième enfant de parents sains non consanguins ; sa mère a un QI inférieur et un phénotype physique normal. Le frère aîné a été diagnostiqué avec un trouble bipolaire ; il n’a pas souhaité participer à cette étude et a refusé toute analyse génétique. L’histoire périnatale de notre patient était normale, mais il a ensuite présenté un retard de développement global, selon les parents. Les évaluations neurologiques ont révélé un EEG et un scanner cérébral normaux. Depuis l’âge de 1 an, elle a manifesté une obésité, une hyperphagie et une résistance à l’insuline, qui ont été prises en charge par la metformine. Actuellement, elle est traitée avec des anxiolytiques et des antipsychotiques ainsi que des stabilisateurs d’humeur. Lors de l’examen physique, sa taille était de 165 cm (64e percentile) et son poids de 76,5 kg. Son IMC se situait donc dans la fourchette de l’obésité, soit 28,1 (96e percentile). Elle présentait de légers dysmorphismes faciaux tels qu’un visage large, des sourcils droits, des yeux enfoncés, une pointe nasale saillante, un palais haut-arqué ainsi qu’un léger souffle cardiaque systolique (fig. 1A). L’échocardiographie n’a pas révélé d’anomalies de la structure cardiaque. Les étapes du développement de la fille, les scores de QI de la famille, ainsi que les courbes de croissance et les niveaux d’insuline du patient n’étaient pas disponibles.

Méthodes

Des échantillons de sang (5 ml) ont été collectés dans des tubes d’acide éthylènediamine-tétraacétique pour l’extraction de l’ADN et dans des tubes d’héparine pour l’analyse chromosomique. L’ADN a été extrait de la patiente et de ses parents à l’aide du kit de purification d’ADN génomique Wizard, conformément aux protocoles du fabricant (Promega, Madison, Wis., USA). Seule la patiente a fait l’objet d’une analyse chromosomique conventionnelle et d’études de méthylation SNRPN via une analyse PCR sensible à la méthylation (MS-PCR), tandis que la fille et ses parents ont été examinés à l’aide d’une puce chromosomique et d’analyses MLPA. Les étalements chromosomiques en métaphase ont été obtenus à partir des lymphocytes des patients par des méthodes conventionnelles, et les chromosomes à bandes GTG ont été analysés au niveau des 550 bandes. La MS-PCR a été réalisée selon les recommandations de Kubota et al. pour l’étude de la suspicion du syndrome de Prader-Willi. Ensuite, l’analyse des microréseaux chromosomiques a été réalisée à l’aide de la plateforme de conception Agilent 8x60K, ISCA (Agilent Technologies, Santa Clara, Calif., USA), et toutes les procédures ont été effectuées conformément aux instructions du fabricant. L’analyse a été réalisée à l’aide du logiciel Agilent CytoGenomics et de son algorithme ADM-2. Enfin, nous avons réalisé une MLPA pour confirmer les résultats avec 250 ng d’ADN génomique en utilisant le mélange de sondes SALSA P029 pour le syndrome de Williams-Beuren (MRC-Holland, Amsterdam, Pays-Bas), en suivant les instructions du fabricant. Les sondes amplifiées ont été détectées par un système capillaire automatisé (ABI PRISM 310, Applied Biosystems, Tokyo, Japon), et les résultats ont été analysés à l’aide du logiciel Coffalyser (MRC-Holland), qui ont été standardisés aux contrôles normaux. Les gènes dont les rapports MLPA <0,7 ont été définis comme des délétions, les rapports ≥0,7 et ≤1,3 ont été considérés comme normaux, tandis que tous les rapports >1,3 ont été définis comme des duplications.

Résultats

Les évaluations initiales ont montré à la fois un caryotype normal et une analyse MS-PCR du syndrome de Prader-Willi chez le patient. La technique des microréseaux chromosomiques a révélé une duplication de 1,7 Mb dans la région 7q11.23 qui ne compromet pas l’ELN mais une portion plus distale (rapport log2 moyen = 0,55 ; 74 481 481-76 214 077 pb ; assemblage du génome GRCh37/hg19 ; fig. 1B). Ce CNV est restreint par des duplications segmentaires de plus de 98% de similarité, qui englobent plus de 30 gènes UCSC, dont HIP1 et YWHAG (fig. 1C). Cette duplication distale a été confirmée par MLPA pour le syndrome de Williams-Beuren, qui a révélé un rapport moyen >1,35 uniquement pour les 5 sondes situées au niveau des gènes POR et HSPB1 (fig. 1C). Les deux parents ont été examinés avec les deux techniques et ont obtenu des résultats normaux (données non présentées).

Discussion

Comme le montre le tableau 1, il semble que le dup7q11.23D présente un phénotype principalement neuropsychiatrique avec quelques caractéristiques dysmorphiques. Il est intéressant de noter que les 3 patients présentant une duplication de YWHAG manifestaient un trouble de l’attention avec hyperactivité et de l’agressivité, alors que les 2 patients avec une implication de HIP1 uniquement présentaient des anomalies du système nerveux central, dont un néoplasme. La duplication de YWHAG entraîne un retard de migration des neurones pyramidaux vers les couches externes du cortex cérébral à différents stades du développement du cerveau chez la souris. Ceci s’explique par un déficit dans l’étape de locomotion de la migration neuronale et non par une neurogenèse altérée, ce qui pourrait refléter des changements pathologiques sur la dynamique des microtubules. Il est important de noter que cette aberration était extrêmement similaire à celle observée dans le cerveau de souris fœtales lorsque le gène YWHAG était désactivé, ce qui montre qu’une dose correcte du produit protéique de ce gène est nécessaire pour un développement normal du cerveau. De plus, l’obésité observée chez notre patient peut également s’expliquer par la surexpression de ce gène comme l’ont démontré Capobianco et al. car ce gène est également impliqué dans le transport cellulaire du glucose médié par l’insuline et dans le métabolisme des lipides. En ce qui concerne HIP1, il a été démontré que sa protéine est surexprimée dans les cancers du cerveau, ce qui pourrait expliquer pourquoi le patient 2 a développé un schwannome de la moelle épinière. Néanmoins, il n’est pas clair comment la duplication de HIP1 peut contribuer au phénotype neuropsychiatrique, bien que la dose de gène de cette partie de la région 7q11.23 puisse être significativement importante pour le développement neuronal .

Bien qu’il soit prématuré de comparer notre cas avec le syndrome de duplication de Williams-Beuren et compte tenu du fait que l’ensemble des données cliniques de notre patient et de ces patients rapportés par Ramocki et al. n’étaient pas disponibles et bien délimitées, cette microduplication peut impliquer moins de malformations congénitales et de caractéristiques dysmorphiques par rapport à la duplication de Williams-Beuren. Cela pourrait expliquer pourquoi certains patients avec une duplication de la région 7q11.23 entière (fig. 1C) n’ont pas manifesté un phénotype plus sévère par rapport aux patients avec une duplication plus courte.

Enfin, et comme pour la délétion/duplication de Williams-Beuren, la recombinaison homologue non-allélique est le mécanisme le plus plausible qui explique l’émergence de dup7q11.23D en raison de la grande similarité des LCR flanquants. Ce mécanisme peut également expliquer l’inversion de cette région, qui est un facteur prédisposant à la fois au syndrome de Williams-Beuren et à la duplication 7q11.23 . Bien que la mère doive être testée à l’avenir pour ce réarrangement et que le statut génétique de son fils soit inconnu, nous pourrions supposer que la mère est porteuse de cette inversion et que le frère de la fille a également hérité de cette duplication ou d’une duplication similaire. De plus, la mère ne présente pas de traits faciaux remarquables, ce qui concorde avec le fait que l’inversion 7q11.23 peut ne pas entraîner de symptômes cliniques graves . Cependant, il a été récemment démontré que la perturbation du « domaine d’association topologique », c’est-à-dire des régions éloignées et séparées du génome qui partagent les mêmes amplificateurs, promoteurs et machinerie transcriptionnelle par des réarrangements chromosomiques, peut provoquer une mésexpression des gènes et des maladies . Cette situation pourrait donc expliquer la suspicion clinique d’un QI inférieur mais d’un phénotype physique normal chez la mère. Enfin, nous encourageons les autres cliniciens à signaler les patients présentant des amplifications similaires afin de délimiter et d’établir des directives cliniques pour la gestion des soins à long terme.

Reconnaissance

Nous tenons à remercier la patiente et sa famille pour leur collaboration.

Déclaration d’éthique

Les auteurs n’ont aucun conflit éthique à divulguer.

Déclaration de divulgation

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt à déclarer.

Contacts de l’auteur

Détails de l’article / de la publication

Copyright / Dosage des médicaments / Avertissement

Copyright : Tous droits réservés. Aucune partie de cette publication ne peut être traduite dans d’autres langues, reproduite ou utilisée sous quelque forme ou par quelque moyen que ce soit, électronique ou mécanique, y compris la photocopie, l’enregistrement, la microcopie, ou par tout système de stockage et de récupération de l’information, sans l’autorisation écrite de l’éditeur.
Dosage des médicaments : Les auteurs et l’éditeur ont tout mis en œuvre pour que le choix des médicaments et la posologie exposés dans ce texte soient en accord avec les recommandations et la pratique actuelles au moment de la publication. Cependant, compte tenu des recherches en cours, des modifications des réglementations gouvernementales et du flux constant d’informations relatives à la pharmacothérapie et aux réactions aux médicaments, le lecteur est invité à consulter la notice de chaque médicament pour vérifier si les indications et la posologie ont été modifiées et si des mises en garde et des précautions ont été ajoutées. Ceci est particulièrement important lorsque l’agent recommandé est un médicament nouveau et/ou peu utilisé.
Disclaimer : Les déclarations, opinions et données contenues dans cette publication sont uniquement celles des auteurs individuels et des contributeurs et non celles des éditeurs et du ou des rédacteurs. L’apparition de publicités ou/et de références à des produits dans la publication ne constitue pas une garantie, un soutien ou une approbation des produits ou services annoncés ou de leur efficacité, qualité ou sécurité. L’éditeur et le(s) rédacteur(s) déclinent toute responsabilité pour tout préjudice corporel ou matériel résultant des idées, méthodes, instructions ou produits mentionnés dans le contenu ou les publicités.