L’acétylcholine (ACh) a été la première molécule à être identifiée comme neurotransmetteur. Les zones cholinergiques et cholinoceptives, tant dans le système nerveux central que périphérique, ont été bien documentées. L’acétylcholine a été décrite comme contrôlant, pendant l’embryogenèse, la prolifération cellulaire ainsi que la survie et la différenciation des cellules neuronales et gliales. Chez l’adulte, l’acétylcholine et ses récepteurs sont distribués dans de nombreux tissus autres que le système nerveux. Plus récemment, de nouveaux rôles physiologiques dans les tissus neuronaux et non neuronaux ont été proposés pour l’ACh, ainsi que son implication possible dans différentes pathologies. Des niveaux altérés d’ACh ou une expression et une fonction modifiées des récepteurs, dans des zones sélectionnées du système nerveux, ont été décrits dans plusieurs maladies neurodégénératives telles que les maladies d’Alzheimer, de Parkinson et de Huntington, ainsi que dans des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie. Les déficiences cognitives, comportementales et motrices qui caractérisent souvent ces pathologies sont corrélées à un dysfonctionnement des circuits cholinergiques. De plus, l’implication de l’ACh comme modulateur de l’inflammation, à l’intérieur et à l’extérieur du système nerveux, a suggéré que ses fonctions altérées pourraient représenter un mécanisme pathogénique supplémentaire influençant négativement l’issue de la maladie, comme cela a été récemment suggéré dans la sclérose en plaques. La présente revue se concentre sur l’identification de la relation de cause à effet qui peut expliquer le dysfonctionnement cholinergique dans plusieurs troubles du système nerveux. En outre, les nouveautés thérapeutiques possibles, notamment les inhibiteurs de la cholinestérase, les agonistes et antagonistes muscariniques et la thérapie génétique, seront discutées.