Entrée OMIM – % 100070 – ANEURYSM AORTIQUE, ABDOMINAL FAMILIAL, 1 ; AAA1

TEXTE

L’anévrisme aortique abdominal est un trouble multifactoriel avec de multiples facteurs de risque génétiques et environnementaux. Le trouble peut survenir dans le cadre d’un syndrome héréditaire ou de manière isolée (résumé de Kuivaniemi et al., 2003).

Hétérogénéité génétique de l’anévrisme de l’aorte abdominale

Les loci cartographiés pour l’anévrisme de l’aorte abdominale comprennent AAA1 sur le chromosome 19q13 ; AAA2 (609782) sur le chromosome 4q31 ; AAA3 (611891) sur le chromosome 9p21 ; et AAA4 (614375) sur le chromosome 12q13.

Loosemore et al. (1988) ont décrit 2 frères atteints d’anévrisme aortique abdominal à l’âge de 58 et 62 ans, dont le père est décédé d’une rupture d’anévrisme aortique abdominal à l’âge de 72 ans. Quatre autres frères et sœurs sont décédés d’un infarctus du myocarde à l’âge de 47 à 61 ans. Loosemore et al. (1988) ont suggéré qu’une déficience en collagène de type III (voir 120180) pourrait être à l’origine de la formation de l’anévrisme. La proportion de collagène de type III dans les biopsies de la peau de l’avant-bras a été citée comme reflétant avec précision la proportion dans l’aorte et aurait été faible chez les frères.

Ward (1992) a recherché une association entre les artères périphériques dilatées et la maladie anévrismale aortique en mesurant les diamètres des artères fémorales communes, poplitées, brachiales, carotides communes, carotides internes et carotides externes par duplex à flux de couleur chez 30 sujets témoins et 36 patients atteints d’anévrisme aortique appariés pour l’âge, le sexe, les habitudes tabagiques et l’hypertension. Le diamètre moyen des artères périphériques était significativement plus grand chez les patients atteints d’anévrisme aortique que chez les témoins à tous les sites de mesure. La dilatation des artères périphériques a été identifiée à des sites qui sont rarement, voire jamais, impliqués dans l’athérosclérose. Ward (1992) a conclu qu’il existe une diathèse dilatatrice généralisée dans la maladie anévrismale aortique qui peut être sans rapport avec l’athérosclérose.

Dans l’étude de Verloes et al. (1995), les cas masculins familiaux ont montré un âge significativement plus précoce à la rupture et un taux de rupture plus important par rapport aux cas masculins sporadiques, ainsi qu’une tendance (p inférieur à 0,05) à un âge plus précoce au diagnostic.

L’AAA survient chez environ 1,5% de la population masculine âgée de plus de 50 ans. Plusieurs études ont indiqué une fréquence accrue chez les parents au premier degré de patients atteints d’AAA. Les anévrismes des artères périphériques (fémorale, poplitée et iliaque isolée) sont moins fréquents que les anévrismes aortiques (Lawrence et al., 1995), et l’artériomégalie (maladie anévrismale diffuse) est encore moins fréquente (Hollier et al., 1983). Les anévrismes périphériques et l’artériomégalie comportent un risque élevé de complications telles que la rupture, l’embolie ou la thrombose.

Tilson et Seashore (1984) ont rapporté 50 familles dans lesquelles un anévrisme de l’aorte abdominale était survenu chez au moins 2 parents du premier degré, principalement des hommes. Dans 29 familles, plusieurs frères et sœurs (jusqu’à 4) étaient touchés ; dans 2 familles, 3 générations étaient touchées ; et dans 15 familles, des personnes de 2 générations étaient touchées. Trois pedigrees complexes ont été observés : un dans lequel les deux parents et 3 fils étaient affectés ; un dans lequel un homme et son oncle paternel étaient affectés ; et un dans lequel un homme et son père et son grand-oncle maternel étaient affectés. Dans les familles « à une génération », il y en avait trois où seules les femmes étaient touchées, y compris une paire de jumeaux identiques. Les auteurs ont conclu que si un seul gène est responsable, il est probable qu’il soit autosomique mais qu’un mécanisme multigénique ne peut être exclu.

Clifton (1977) a rapporté 3 frères affectés.

En Caroline du Nord, Johnson et al. (1985) ont constaté que les hommes blancs ont une fréquence d’anévrisme de l’aorte abdominale environ 3 fois supérieure à celle des hommes noirs, des femmes noires ou des femmes blanches ; les 3 derniers groupes avaient des fréquences à peu près comparables. La fréquence a été déterminée par une enquête sur les autopsies et une enquête sur les tomodensitométries abdominales chez les sujets de plus de 50 ans.

Johansen et Koepsell (1986) ont comparé les antécédents familiaux de 250 patients atteints d’anévrisme de l’aorte abdominale à ceux de 250 sujets témoins. Parmi les sujets témoins, 2,4 % ont signalé qu’un parent du premier degré avait un anévrisme, contre 19,2 % des patients atteints d’anévrisme de l’aorte abdominale. Cela représente une augmentation estimée à 11,6 fois du risque d’anévrisme de l’aorte abdominale chez les personnes ayant un parent au premier degré atteint. Les auteurs ont suggéré que le dépistage non invasif pour détecter l’anévrisme de l’aorte abdominale à un stade précoce pourrait être justifié chez les parents des personnes affectées.

Par dépistage échographique, Collin et al. (1988) ont trouvé un anévrisme de l’aorte abdominale chez 5,4% des hommes âgés de 65 à 74 ans, et chez 2,3% des hommes de ce groupe d’âge, l’anévrisme avait un diamètre de 4 cm ou plus.

Borkett-Jones et al. (1988) ont porté à 4 le nombre d’ensembles rapportés de jumeaux identiques concordants pour l’anévrisme aortique abdominal. Dans une étude prospective de 9 ans portant sur 542 patients consécutifs ayant subi une opération pour un anévrisme de l’aorte abdominale, Darling et al. (1989) ont constaté que 82 (15,1%) avaient un parent du premier degré atteint d’un anévrisme, contre 9 (1,8%) dans le groupe témoin de 500 patients d’âge et de sexe similaires sans maladie anévrismale. Les patients atteints d’anévrisme aortique abdominal familial étaient plus souvent des femmes (35 % contre 14 %), et les hommes atteints d’anévrisme aortique abdominal familial avaient tendance à être environ 5 ans plus jeunes que les femmes. Aucune différence significative n’a été constatée entre les patients présentant des anévrismes de l’aorte abdominale familiaux et non familiaux en termes d’étendue anatomique, de multiplicité, de maladie occlusive associée ou de groupe sanguin. Le risque de rupture était fortement corrélé avec la maladie familiale et la présence d’un membre féminin atteint d’anévrisme (63 % contre 37 %). Darling et al. (1989) ont suggéré le terme « syndrome de la veuve noire » en raison de la signification sinistre de la présence d’une femme affectée dans la famille.

Sur la base d’une étude des parents au premier degré de 91 probands, Majumder et al. (1991) ont rejeté le modèle non génétique et ont conclu que le modèle génétique le plus parcimonieux était que la susceptibilité à l’anévrisme de l’aorte abdominale est déterminée par un gène récessif sur un locus majeur autosomique diallèle.

Fitzgerald et al. (1995) ont évalué l’incidence de l’anévrisme de l’aorte abdominale chez les frères et sœurs de 120 patients connus pour avoir un AAA. Douze pour cent des frères et sœurs se sont avérés avoir un anévrisme, dont 22% des frères et sœurs masculins mais seulement 3% des femmes. Les fratries masculines souffrant d’hypertension étaient plus susceptibles d’avoir un AAA.

Dans l’étude de Verloes et al. (1995), le risque relatif pour les frères et sœurs masculins d’un patient masculin était de 18. L’analyse de ségrégation avec le modèle mixte a donné un effet de gène unique avec une hérédité dominante comme l’explication la plus probable de l’occurrence familiale. La fréquence de l’allèle morbide était de 1:250, et sa pénétrance liée à l’âge n’était pas supérieure à 0,4.

Dans le cadre d’une revue de l’anévrisme de l’aorte abdominale comme processus multifactoriel, Henney (1993) a passé en revue les études familiales et la génétique moléculaire. Dans une revue centrée sur les aspects chirurgicaux, Ernst (1993) a commenté qu' »il y a peu de soutien pour l’athérosclérose comme cause unitaire… plusieurs facteurs semblent avoir un rôle important, y compris le regroupement familial… ».

Au moyen d’un questionnaire et d’enquêtes téléphoniques, Verloes et al. (1995) ont recueilli des données familiales sur 324 probands atteints d’anévrisme de l’aorte abdominale et ont déterminé des pedigrees multigénérationnels sur 313 familles, dont 39 avec des patients atteints multiples. Il y avait 276 cas sporadiques (264 hommes ; 12 femmes) ; 81 cas appartenaient à des pedigrees multiplex (76 hommes ; 5 femmes).

Baird et al. (1995) ont recueilli des informations sur l’AAA auprès de 126 probands atteints d’anévrisme de l’aorte abdominale et de 100 témoins (patients opérés de la cataracte). Sur 427 frères et sœurs des probands, 19 (4,4%) avaient un AAA probable ou certain, contre 5 (1,1%) sur 451 frères et sœurs des témoins. Les risques cumulatifs à vie d’AAA à l’âge de 83 ans étaient de 11,7 % et 7,5 %, respectivement. Le risque d’AAA a commencé à un âge plus précoce et a augmenté plus rapidement pour les frères et sœurs des probands que pour les frères et sœurs des témoins. La comparaison du risque, basée sur les résultats du dépistage échographique des 54 probands de la fratrie géographiquement accessibles et des 100 témoins, a montré un schéma similaire. Un AAA a été trouvé à l’échographie chez 10 frères et sœurs des probands, soit 19%, contre 8% chez les témoins.

Lawrence et al. (1998) ont construit des pedigrees pour les parents au premier degré de 140 patients qui ont reçu le diagnostic d’anévrisme artériel périphérique, d’artériomégalie ou d’AAA entre 1988 et 1996 à Salt Lake City, Utah. Les patients présentant un anévrisme artériel périphérique (n = 40) avaient un taux d’incidence familiale d’anévrisme de 10 % (4 sur 40), les patients présentant un AAA (n = 86) avaient un taux d’incidence familiale de 22 % (19 sur 86) et les patients présentant une artériomégalie (n = 14) avaient un taux d’incidence familiale de 36 % (5 sur 14). L’AAA était l’anévrisme le plus souvent diagnostiqué chez les parents au premier degré (86 % ; 24 sur 28). La plupart des anévrismes (85 %) sont survenus chez des hommes. Lawrence et al. (1998) ont suggéré que les parents de patients présentant un AAA, un anévrisme artériel périphérique ou une artériomégalie puissent être dépistés au moyen d’un examen physique pour la maladie anévrismale périphérique. Le dépistage au moyen d’un examen échographique de l’aorte devrait être limité aux parents au premier degré de patients présentant un anévrisme aortique ou une artériomégalie.

Rossaak et al. (2000) ont cité une incidence familiale de 11 à 20% pour l’AAA.

Kuivaniemi et al. (2003) ont identifié 233 familles dont au moins 2 individus avaient reçu un diagnostic d’anévrisme de l’aorte abdominale. Les familles étaient originaires de 9 nationalités différentes, mais toutes étaient blanches. Ces familles comptaient 653 patients atteints d’anévrisme, avec une moyenne de 2,8 cas par famille. La plupart des familles étaient de petite taille et ne comptaient que deux personnes atteintes. Cependant, 6 familles comptaient 6, 3 7 et 1 8 individus affectés. La plupart des probands (82%) et des parents affectés (77%) étaient des hommes, et le lien de parenté le plus fréquent avec le proband était le frère. La plupart des familles (72%) semblaient présenter un mode de transmission autosomique récessif, tandis que dans 58 familles (25%), les anévrismes de l’aorte abdominale étaient transmis de manière autosomique dominante, et dans 8 familles, l’agrégation familiale pouvait s’expliquer par une transmission autosomique dominante avec pénétration incomplète. Dans les 66 familles où les anévrismes de l’aorte abdominale étaient hérités de manière dominante, 141 transmissions de la maladie d’une génération à l’autre ont été identifiées, et des transmissions d’homme à homme, d’homme à femme, de femme à homme et de femme à femme ont eu lieu dans 46 %, 11 %, 32 % et 11 % des cas, respectivement. Kuivaniemi et al. (2003) ont conclu que l’anévrisme de l’aorte abdominale est un trouble multifactoriel avec de multiples facteurs de risque génétiques et environnementaux.

Newman et al. (1994) et d’autres ont mis en évidence un rôle des métalloprotéinases matricielles (MMP) dans l’AAA au stade terminal. L’activité des MMP est étroitement contrôlée par l’équilibre entre leurs activateurs, tels que la plasmine, et leurs inhibiteurs. Une mutation qui réduit la transcription de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène (PAI1 ; 173360) entraînerait une augmentation de l’activité de l’activateur du plasminogène tissulaire (PLAT ; 173370). Ceci augmenterait à son tour la conversion du plasminogène inactif (173350) en sa forme active, la plasmine, et augmenterait l’activation zymogène des MMP. Jean-Claude et al. (1994) ont observé des niveaux accrus de plasmine dans les AAA.

Il est possible que les anévrismes se développent en raison d’altérations structurelles des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) telles que l’élastine (130160), les collagènes et les protéoglycanes. Il a toutefois été démontré que de telles altérations du collagène de type III (voir 120180) sont des causes rares d’anévrismes de l’aorte abdominale et d’anévrismes intracrâniens (voir 105800). Une autre possibilité est que les enzymes dégradant les molécules structurelles contribuent à la formation des anévrismes. Les métalloprotéinases matricielles (MMP) sont des enzymes dégradant le tissu conjonctif qui pourraient jouer un rôle dans les altérations structurelles de la paroi artérielle par la dégradation des collagènes et d’autres molécules de la matrice extracellulaire. MMP3 (185250), MMP9 (120361), et PAI1 sont présents à des niveaux accrus dans les anévrismes de l’aorte abdominale (Yoon et al., 1999). Les promoteurs de ces gènes contiennent des polymorphismes avec des allèles qui présentent des activités transcriptionnelles différentes in vitro.

Tromp et al. (2004) ont déterminé l’expression relative de MMP13 (600108) dans des échantillons de tissu aortique provenant de 36 patients ayant subi des opérations de réparation d’anévrisme de l’aorte abdominale et de 20 échantillons autopsiques non anévrismaux. La MMP13 était exprimée dans toutes les parties de l’aorte, et son expression était élevée dans le sac anévrismal. Dans d’autres études utilisant un anticorps spécifique de la MMP13, Tromp et al. (2004) ont démontré que la protéine MMP13 était présente dans la paroi anévrismale.

Yoshimura et al. (2005) ont observé un niveau élevé de JNK phosphorylée (MAPK8 ; 601158) dans le tissu de l’AAA humain. Par une analyse des puces à ADN des cellules musculaires lisses vasculaires de l’aorte de rat, ils ont démontré que Jnk programme un modèle d’expression génétique qui favorise de manière coopérative la dégradation de la matrice extracellulaire, tout en supprimant les enzymes biosynthétiques de l’ECM, telles que Lox (153455) et Plod1 (153454). Dans les cellules monocytes-macrophages humaines et le tissu de l’AAA, JNK a joué un rôle dans la sécrétion de MMP9. L’inhibition sélective de Jnk in vivo a non seulement empêché le développement de l’AAA mais a également provoqué la régression de l’AAA établi dans 2 modèles de souris. Yoshimura et al. (2005) ont conclu que JNK est une molécule de signalisation proximale dans la pathogenèse de l’AAA qui agit en favorisant un métabolisme anormal de l’ECM.

Plusieurs sources suggèrent que l’AAA et l’athérosclérose pourraient être des maladies différentes. Dans leur population AAA, Rossaak et al. (2000) ont trouvé une incidence de diabète sucré de 6%. Ils ont suggéré que cette incidence relativement faible chez les patients atteints d’AAA contrastait avec celle de la maladie athérosclérotique et soutenait l’idée que ces deux maladies sont effectivement distinctes. L’association apparente d’un polymorphisme de PAI1 (4G/5G ; 173360.0002) avec l’AAA familial (voir GÉNÉTIQUE MOLECULAIRE) a été une autre observation qui a remis en question l’idée que l’athérosclérose cause les AAA : alors que la variante 4G de PAI1 montre un rôle protecteur dans l’AAA, elle est indésirable dans le contexte de la maladie coronarienne et de l’athérosclérose (Harris, 2001).

Shibamura et al. (2004) ont réalisé une analyse du génome entier de l’AAA en utilisant l’analyse de liaison par paire relative affectée (ARP) qui incluait des covariables pour tenir compte de l’hétérogénéité génétique. Ils ont trouvé des preuves solides de liaison (lod = 4,64) à une région proche du marqueur D19S433 à 51.88 cM sur le chromosome 19 avec 36 familles (75 ARP) en incluant le sexe et le nombre de parents au premier degré affectés du proband comme covariables. Ils ont ensuite génotypé 83 familles supplémentaires pour les mêmes marqueurs et ont typé des marqueurs supplémentaires pour toutes les familles et ont obtenu un score de logement de 4,75 avec le sexe, le nombre de parents au premier degré affectés et leur interaction comme covariables, près du marqueur D19S416 (58,69 cM).

En attente de confirmation

Elmore et al. (2009) ont mené une étude d’association à l’échelle du génome chez 123 cas d’AAA et 112 témoins appariés pour l’âge, le sexe et les antécédents de tabagisme, et ont identifié 4 SNP associés à l’AAA dans un fort LD au sein d’un bloc d’haplotype sur le chromosome 3p12.3. L’un des SNP de cette région, rs7635818, a été génotypé chez 502 cas d’AAA et 736 témoins (p = 0,017) et dans un ensemble de réplication de 448 cas et 410 témoins (p = 0,013 ; p combiné = 0,0028 et OR combiné = 1,33) ; l’analyse du sous-ensemble de 391 cas et 241 témoins ayant des antécédents de tabagisme a montré une association encore plus forte (p = 0,00041 ; OR, 1,80). Elmore et al. (2009) ont noté que la région associée à l’AAA est située à environ 200 kbp en amont du site de début de transcription du gène CNTN3 (601325).

Associations en attente de confirmation

Yoon et al. (1999) ont réalisé des études d’association en utilisant les polymorphismes des gènes MMP3 (185250), MMP9 (120361) et PAI1 (173360) et l’ADN isolé de 47 patients atteints d’AAA, 57 patients atteints d’anévrisme intracrânien (IA) et 174 témoins, tous originaires de Finlande. La fréquence de l’allèle 5A MMP3 (185250.0001) était légèrement plus élevée dans le groupe AAA que dans le groupe témoin (p corrigé = 0.0609), tandis que les fréquences des allèles MMP3 dans le groupe IA ne différaient pas de celles des témoins. Ces résultats suggèrent que l’allèle 5A MMP3, plus actif sur le plan transcriptionnel, pourrait être un facteur de risque génétique d’AAA chez les Finlandais. Les résultats étaient en accord avec des études précédentes démontrant des niveaux d’expression de MMP3 plus élevés dans les AAA que dans les tissus de contrôle. Yoon et al. (1999) ont constaté que les génotypes PAI1 et MMP9, y compris le polymorphisme PAI1 4G/5G (173360.0002), n’étaient pas associés aux anévrismes.

Notant que la variante 5G du polymorphisme 4G/5G de PAI1 est associée à une moindre inhibition des activateurs du plasminogène et, par conséquent, à une conversion accrue du plasminogène en plasmine et à une activation accrue des MMP, Rossaak et al. (2000) ont étudié les rapports des génotypes 4G:5G chez 190 patients atteints d’AAA, dont 39 patients avec de forts antécédents familiaux, et 163 témoins, et ont constaté que 26% des patients atteints d’AAA familial étaient homozygotes 5G contre 13% de la population témoin. La fréquence de l’allèle 4G était de 0,47 chez les AAA familiaux, contre 0,62 chez les patients non familiaux (P = 0,02) et 0,61 dans la population témoin (p = 0,03).

Histologiquement, les AAA sont caractérisés par des signes d’inflammation chronique, un remodelage destructeur de la matrice extracellulaire et une déplétion des cellules musculaires lisses vasculaires (Steinmetz et al., 2003). Ogata et al. (2005) ont émis l’hypothèse que les gènes impliqués dans ces événements pouvaient subir des modifications et rendre les individus plus sensibles aux anévrismes. Ils ont analysé 387 individus caucasiens atteints d’AAA et 425 contrôles pour 14 polymorphismes dans 13 gènes candidats, et ont trouvé une association significative entre la variation dans le gène TIMP1 (305370) et l’AAA chez les hommes sans antécédents familiaux (p = 0,0047 pour nt+434 et p = 0,015 pour rs2070584).

Baas et al. (2010) ont réalisé une étude d’association des SNP dans les gènes des récepteurs TGF-beta TGFBR1 (190181) et TGFBR2 (190182) et de l’AAA dans une population néerlandaise. Dans l’analyse de stade 1 de 376 cas et 648 contrôles, 3 des 4 SNP TGFBR1 et 9 des 28 SNP TGFBR2 avaient une valeur p inférieure à 0,07. Le génotypage de ces SNP dans une cohorte indépendante de 360 cas et 376 contrôles au stade 2 a confirmé l’association (p inférieur à 0,05) pour le même allèle de 1 SNP dans TGFBR1 et 2 SNP dans TGFBR2. L’analyse conjointe des 736 cas et des 1 024 témoins a révélé des associations statistiquement significatives de ces SNP, qui se sont maintenues après correction appropriée pour les tests multiples (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, IC à 95 % 1,11-1,56, p = 0,001 ; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, IC à 95 % 1,12-1,54, p = 0,001 ; rs4522809, OR = 1,28, IC à 95 % 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas et al. (2010) ont conclu que la variation génétique du TGFBR1 et du TGFBR2 est associée à l’AAA dans la population néerlandaise.