Entrée OMIM – # 608363 – SYNDROME DE DUPLICATION DU CHROMOSOME 22q11.2

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée en raison de la preuve que le phénotype résulte d’une microduplication du chromosome 22q11.2 microduplication impliquant plusieurs gènes.

La duplication implique la même région que celle qui est supprimée dans le syndrome de DiGeorge (DGS ; 188400) et le syndrome vélocardiofacial (VCFS ; 192430).

Edelmann et al. (1999) ont décrit une fillette de 4 ans présentant un retard de croissance, une hypotonie marquée, une apnée du sommeil et des épisodes de type convulsions dans la petite enfance, qui a ensuite présenté un retard de développement de la motricité globale avec une mauvaise motricité fine, une insuffisance vélopharyngée et un retard significatif des compétences linguistiques. Ses traits faciaux étaient légèrement dysmorphiques, avec un visage étroit et des fissures palpébrales inclinées vers le bas. L’audition et la vision étaient normales, et il n’y avait aucune anomalie cardiaque détectable. L’analyse FISH a identifié une duplication interstitielle partielle du chromosome 22q11, et l’analyse des haplotypes a révélé que la mère et la grand-mère non affectées, qui avaient toutes deux des antécédents de fosses auriculaires préauriculaires, étaient également porteuses de cette duplication. La duplication correspondait à la même région de 3 Mo qui est supprimée chez les patients atteints du syndrome de DiGeorge/velocardiofacial. Edelmann et al. (1999) ont déclaré qu’il s’agissait du premier rapport d’une duplication interstitielle de la région de 3-Mb dans 22q11, à l’exclusion des autres parties du chromosome 22.

Les caractéristiques faciales distinctives observées chez plus de la moitié des patients étudiés par Ensenauer et al. (2003) étaient un placement supérieur des sourcils et des yeux largement espacés avec des fissures palpébrales descendantes. Deux sœurs affectées ont été incluses dans la série ; toutes deux avaient des difficultés d’apprentissage, tandis que l’une avait une fente palatine et l’autre une mauvaise croissance. La mère atteinte avait également des problèmes d’apprentissage. Elle avait une anomalie rénale nécessitant une intervention chirurgicale dans l’enfance.

Yobb et al. (2005) ont montré que le phénotype des patients présentant des microduplications 22q11.2 est excessivement diversifié, allant de la normale à des anomalies comportementales en passant par des défauts multiples, dont certains seulement rappellent le syndrome de délétion 22q11.2. Cette diversité rend la détermination difficile et indique la nécessité d’une méthode de dépistage rapide. Yobb et al. (2005) ont démontré l’utilité de 4 méthodes de dépistage différentes. Ils ont également signalé le premier patient présentant une triplication 22q11.2 et montré que la mère du patient était porteuse d’une microduplication 22q11.2. Yobb et al. (2005) ont fortement recommandé que les parents des patients présentant des microduplications 22q11.2 soient testés, car ils ont trouvé plusieurs parents phénotypiquement normaux qui étaient porteurs de l’anomalie chromosomique.

De La Rochebrochard et al. (2006) ont rapporté un fœtus féminin de 22 semaines présentant des malformations cardiaques complexes non conotronculaires congénitales létales, notamment une oreillette unique, un petit ventricule gauche, un grand ventricule droit, un ventricule droit à double sortie avec des grandes artères transposées, une veine cave supérieure gauche persistante et une anomalie totale du retour veineux pulmonaire. Les autres caractéristiques comprenaient un situs inversus totalis abdominal avec un situs cardiaque normal, et une hétérotaxie thoracique avec une prédominance droite et des poumons trilobés bilatéraux. Elle présentait également une dysmorphie faciale. L’analyse FISH et PCR a identifié une duplication de 3 Mb de la région 22q11.2 héritée du père, qui n’était pas affecté cliniquement mais avait un QI légèrement diminué. Un fœtus d’une grossesse ultérieure s’est également révélé porteur de la duplication, mais aucune anomalie n’a été détectée lors de l’échographie prénatale ou à la naissance. De La Rochebrochard et al. (2006) ont souligné la variabilité phénotypique de la duplication dans cette famille.

Courtens et al. (2008) ont rapporté 2 familles non apparentées présentant une microduplication 22q11.2. Dans une famille, le proband présentait un retard psychomoteur, des troubles du comportement, une augmentation de la taille et du poids et des caractéristiques dysmorphiques légères. Son frère et son père, qui présentaient également la microduplication, avaient un phénotype similaire. En revanche, deux porteurs d’une deuxième famille étaient tout à fait normaux et dotés d’une intelligence élevée, tandis que le proband présentait de légères difficultés d’apprentissage et un léger dysmorphisme facial. Courtens et al. (2008) ont noté que la délimitation d’un  » syndrome  » de microduplication 22q11.2 peut être due à un biais d’établissement lors de la recherche de microdélétions de cette région, et ont suggéré que la microduplication 22q11.2 pourrait être soit un polymorphisme non pathogène, soit un syndrome à pénétrance réduite.

Yu et al. (2008) ont étudié 2 familles présentant des microduplications 22q11.2. La première famille comptait 8 individus sur 3 générations qui étaient porteurs d’une duplication de 3 Mb et présentaient une variation phénotypique intrafamiliale comprenant une malformation cardiaque, une fente sous-muqueuse, une déficience intellectuelle, un retard de langage, des problèmes de comportement et une brachydactylie. Dans la deuxième famille, une duplication de 1,5 Mb a été détectée chez un nouveau-né et sa mère normale. Le nouveau-né présentait une laryngomalacie et un stridor, et l’échographie crânienne a révélé de petits kystes sous-épendymaires bilatéraux ; il n’y avait pas de malformation cardiaque ni de fente palatine et la radiographie thoracique et l’échographie rénale étaient normales. L’examen à l’âge de 2 mois a montré une croissance et un développement normaux.

Wentzel et al. (2008) ont rapporté 2 familles non apparentées présentant une ségrégation de la duplication du chromosome 22q11.2. Dans une famille, le proband de 3 ans présentait un retard de développement psychomoteur avec une mauvaise acquisition de la parole. Les caractéristiques dysmorphiques comprenaient des lèvres pleines, des plis épicanthaux, une arête nasale plate, un prognathisme, des hélices d’oreille épaisses, un palais haut-arqué et une hypotonie musculaire. L’analyse CGH et l’amplification multiplex par sonde dépendante de la ligature (MLPA) ont identifié une duplication de 2,09 à 3,06 Mb sur le chromosome 22q11.21, également détectée chez la mère, la grand-mère maternelle et l’oncle maternel. Les parents du proband n’étaient pas affectés, à l’exception de manifestations possibles très légères chez la mère, qui présentait un discours nasal et une dyslexie. Le proband de 3 ans de la deuxième famille présentait un retard mental avec un retard de développement du langage. Les caractéristiques dysmorphiques comprenaient une microcéphalie, une tête de forme carrée avec un grand front proéminent, un léger hypertélorisme, un ptosis, des plis épicanthaux et un nez plat. Il avait également un palais haut, des oreilles basses avec des hélices épaisses, des expressions faciales déviantes, une hypotonie musculaire et un discours nasal. L’analyse MPLA a montré la même duplication 22q11.21 que celle observée dans la première famille. La duplication a également été trouvée chez le père du patient, qui présentait un retard mental limite/des difficultés d’apprentissage, et chez un frère cadet qui est né prématurément et est décédé d’une hémorragie gastro-intestinale à l’âge de 30 semaines. Aucun des deux proband n’avait de malformations cardiaques. Wentzel et al. (2008) ont souligné la variabilité phénotypique intrafamiliale du syndrome de duplication 22q11.2.

Wentzel et al. (2008) ont examiné les caractéristiques cliniques de 36 cas publiés du syndrome de duplication 22q11.2. Les caractéristiques les plus fréquemment rapportées étaient le retard mental/les difficultés d’apprentissage, les déficits de performance de la mémoire, de l’organisation perceptive et de la compréhension verbale, le TDAH et les troubles du langage (97 %). Les autres caractéristiques comprenaient un retard du développement psychomoteur (67 %), un retard de croissance (63 %) et une hypotonie musculaire (43 %). Les caractéristiques dysmorphiques les plus courantes étaient l’hypertélorisme (70 %), le nez large et plat (53 %), la micrognathie (52 %), l’insuffisance vélopharyngée (48 %), les oreilles dysplasiques (45 %), les plis épicanthiques (42 %) et les fissures palpébrales inclinées vers le bas (41 %). Des malformations cardiaques congénitales, des déficiences visuelles et auditives, des crises d’épilepsie, une microcéphalie, un ptosis et des anomalies urogénitales ont également été signalés. Cependant, dans l’ensemble, le phénotype du syndrome de duplication 22q11.2 allait de l’absence d’anomalie ou de légers troubles de l’apprentissage à un retard mental grave accompagné de multiples malformations congénitales. Wentzel et al. (2008) ont noté que, bien qu’il soit possible d’effectuer des tests prénataux, il est impossible de prédire le résultat phénotypique d’une duplication 22q11.2.

Le syndrome de DiGeorge/velocardiofacial est un trouble courant résultant d’une microdélétion dans la bande 22q11.2 résultant d’un mauvais alignement des répétitions à faible copie (LCR). Bien que l’on s’attende à ce que la délétion et la duplication se produisent dans des proportions égales en tant qu’événements réciproques causés par des réarrangements médiés par les LCR, très peu de microduplications ont été identifiées. Ensenauer et al. (2003) ont identifié 13 cas de microduplication de 22q11.2, principalement par FISH interphase, sur 653 patients référés pour un test. La taille des duplications, déterminée par des sondes FISH provenant de chromosomes artificiels bactériens (BAC) et de chromosomes artificiels P1 (PAC), varie de 3,4 Mb à 6 Mb, et les points d’échange semblent impliquer un LCR. L’analyse moléculaire basée sur 15 répétitions en tandem courtes a confirmé la taille des duplications et indiqué qu’au moins 1 des 15 loci présentait une triplication.

Cotter et al. (2005) ont examiné 372 patients référés pour un test DGS/VCFS et ont identifié 30 patients avec une délétion 22q11.2. Aucun patient n’a été identifié avec la microduplication 22q11.2 par FISH interphase. Ils ont suggéré que le dépistage d’une population de patients plus diversifiée, ainsi que d’individus normaux, permettrait de mieux caractériser la fréquence et le phénotype du syndrome de microduplication 22q11.2.

Brunet et al. (2006) ont étudié 295 patients présentant des manifestations très variables associées au DGS/VCFS et ont identifié 12 patients porteurs d’une délétion 22q11.2, mais aucun patient présentant une microduplication 22q11.2 n’a été identifié. Les auteurs ont suggéré qu’il s’agit d’un événement rare chez les patients présentant des caractéristiques DGS/VCFS.

Pour étudier les grandes variantes du nombre de copies (CNV) ségréguant à des fréquences rares (0,1 à 1,0 %) dans la population générale en tant que loci candidats pour les maladies neurologiques, Itsara et al. (2009) ont comparé les grandes CNV trouvées dans leur étude de 2 500 individus avec les données publiées des individus affectés dans 9 études génomiques de la schizophrénie, de l’autisme et du retard mental. Ils ont trouvé des preuves pour soutenir l’association de la duplication au niveau du chromosome 22q11.2 avec l’autisme et la schizophrénie (CNV P = 0,330). Ils ont identifié 31 duplications dans cette région ; 9 d’entre elles étaient associées à la maladie. Des preuves beaucoup plus fortes ont été obtenues pour l’association d’une délétion dans cette région avec des troubles neurologiques (voir 600850).

Sahoo et al. (2011) ont analysé 38 779 personnes adressées au laboratoire de diagnostic pour un test de microréseau afin de détecter la présence de variants du nombre de copies englobant 20 loci putatifs de susceptibilité à la schizophrénie. Ils ont également analysé les indications d’étude pour les individus présentant des variantes du nombre de copies chevauchant celles trouvées chez 6 individus orientés vers la schizophrénie. Après avoir exclu les gains ou les pertes plus importants qui englobaient des gènes supplémentaires en dehors des loci candidats (par exemple, les gains/pertes au niveau du bras entier), Sahoo et al. (2011) ont identifié 1 113 individus présentant des variantes du nombre de copies englobant des loci de susceptibilité à la schizophrénie et 37 individus présentant des variantes du nombre de copies chevauchant celles présentes chez les 6 individus orientés vers la schizophrénie. Parmi eux, 1 035 présentaient une variante du nombre de copies d’un des six loci récurrents : 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) et 22q11.2 (192430). Les indications d’étude pour ces 1 150 personnes étaient diverses et comprenaient un retard de développement, une déficience intellectuelle, un spectre autistique et des anomalies congénitales multiples. Sahoo et al. (2011) ont identifié la microduplication 22q11.2 chez 94 personnes ; 10 étaient de novo, 21 héritées de la mère, 12 héritées du père et 51 d’hérédité inconnue. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 9,2 ans avec une fourchette d’âge de 0,8 à 43,3 ans, et les indications de l’étude comprenaient des anomalies congénitales multiples, une malformation cardiaque congénitale, un retard de croissance, l’autisme, l’hypocalcémie, un trouble épileptique, une polydactylie postaxiale et des pieds bots. Cette duplication a été observée dans 63 des 23 250 cas adressés à leur laboratoire pour une fréquence de 0,27 % et pas du tout chez 5 674 témoins, pour une valeur p inférieure à 0,001 (voir Itsara et al., 2009). Sahoo et al. (2011) ont conclu que les résultats de leur étude, la plus grande analyse génotype-premier des loci de susceptibilité à la schizophrénie à ce jour, suggéraient que les effets phénotypiques des variants du nombre de copies associés à la schizophrénie sont pléiotropiques et impliquent l’existence de voies biologiques partagées entre plusieurs conditions neurodéveloppementales.

Kaminsky et al. (2011) ont présenté la plus grande étude cas-témoins de variants du nombre de copies à ce jour, comprenant 15 749 cas de International Standards for Cytogenomic Arrays et 10 118 contrôles publiés, en se concentrant sur les délétions et duplications récurrentes impliquant 14 régions de variants du nombre de copies. Par rapport aux témoins, 14 délétions et 7 duplications étaient significativement surreprésentées dans les cas, fournissant un diagnostic clinique comme pathogène. La duplication 22q11.2 a été identifiée chez 32 cas et 5 témoins pour une valeur p de 0,0011 et une fréquence de 1 cas sur 492.

Suzuki et al. (2009) ont déterminé l’impact sur le développement de la surexpression d’un segment d’environ 190 kb du chromosome humain 22q11.2, qui comprend les gènes TXNRD2 (606448), COMT (116790) et ARVCF (602269), sur les comportements de souris transgéniques à chromosome artificiel bactérien (BAC). Les capacités cognitives, les comportements liés à l’affect et au stress et l’activité motrice des souris transgéniques BAC et des souris sauvages ont été testés à l’âge de 1 et 2 mois. Les souris transgéniques BAC s’approchaient plus rapidement d’un objectif récompensé (c’est-à-dire l’apprentissage par incitation), mais elles présentaient des déficiences en matière d’alternance récompensée différée au cours du développement. En revanche, les souris transgéniques BAC et les souris sauvages ne se distinguaient pas en ce qui concerne l’alternance récompensée sans délai, l’alternance spontanée, l’inhibition des impulsions, l’interaction sociale, les comportements liés à l’anxiété, au stress et à la peur, et l’activité motrice. Comparativement aux souris de type sauvage, les souris transgéniques BAC présentaient un niveau d’activité COMT deux fois plus élevé dans le cortex préfrontal, le striatum et l’hippocampe. Suzuki et al. (2009) ont suggéré que la surexpression de ce segment 22q11.2 peut améliorer l’apprentissage incitatif et altérer le maintien prolongé de la mémoire de travail, mais n’a aucun effet apparent sur la mémoire de travail en soi, les comportements liés à l’affect et au stress, ou la capacité motrice. Le nombre élevé de copies de ce segment 22q11.2 segment peut contribuer à un ensemble hautement sélectif de phénotypes dans l’apprentissage et la cognition au cours du développement.