Enzyme replacement therapy : efficacy and limitations

L’enzyme replacement therapy (ERT), basée sur l’administration intraveineuse périodique d’enzymes spécifiques produites par la technologie de l’ADN recombinant, est actuellement la thérapie disponible la plus appropriée pour plusieurs troubles de stockage lysosomal.

Les enzymes recombinantes sont produites dans des lignées cellulaires humaines (fibroblastes) ou animales continues (cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO)) et des cellules végétales et constituent une forme purifiée des enzymes lysosomales. Les glycoprotéines résultantes présentent des résidus de mannose-6-phosphate (M6P) sur les chaînes oligosaccharidiques. Cela permet une liaison spécifique de l’enzyme aux récepteurs M6P sur la surface cellulaire, permettant ainsi aux enzymes de pénétrer dans la cellule et d’être ciblées vers les lysosomes, avec un catabolisme ultérieur des substrats accumulés (Fig. 1).

Le premier traitement efficace par ERT a été réalisé chez des patients atteints de la maladie de Gaucher et au cours des 15 dernières années, l’ERT est devenu disponible pour d’autres troubles de stockage lysosomal, y compris certains types de mucopolysaccharidoses (MPS).

Le MPS I (syndrome de Hurler, Hurler-Scheie, Scheie) a été le premier type de MPS traité par ERT (disponible depuis 2003) ; par la suite, le traitement est devenu disponible pour le MPS VI (syndrome de Maroteaux-Lamy ; 2005), le MPS II (syndrome de Hunter ; 2006), et le MPS IVA (syndrome de Morquio A ; 2014) (Tableau 1). Récemment, l’enzyme recombinante β-glucuronidase a été testée pour les patients atteints de MPS VII (syndrome de Sly) et, à ce jour, le traitement est disponible pour un usage commercial aux États-Unis où il a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine le 15 novembre 2017 (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm consulté le 27 juin 2018) et est en cours d’examen par l’Agence européenne des médicaments (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Comité des médicaments à usage humain (CHMP) Projet d’ordre du jour de la réunion des 23-26 avril 2018).

Les résultats des essais cliniques et du monde réel confirment l’efficacité et la sécurité de l’ERT dans le traitement de ces troubles multisystémiques et progressifs . La majeure partie des enzymes recombinantes perfusées pour les MPS est délivrée aux organes viscéraux tels que le foie, les reins et la rate. Les enzymes perfusées ont une courte demi-vie dans la circulation en raison de leur liaison rapide aux récepteurs du M6P et de leur absorption par les organes viscéraux. On sait que seule une petite fraction de l’enzyme recombinante peut atteindre le cartilage osseux et l’œil, ce qui explique pourquoi les améliorations de ces organes/systèmes sont limitées, même après un traitement à long terme . De plus, en raison de l’inefficacité des enzymes recombinantes à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), il n’y a pas de bénéfices de l’ERT pour l’atteinte du système nerveux central (SNC) .

Le régime d’ERT pour le MPS nécessite des perfusions intraveineuses hebdomadaires de l’enzyme recombinante. L’ERT est un traitement à vie, et chaque perfusion dure 3 à 4 heures selon l’enzyme et la dose (tableau 1). Il existe un risque de réactions graves à la perfusion ; une anaphylaxie menaçant le pronostic vital a rarement été observée chez les patients recevant l’ERT. La plupart des perfusions sont administrées en milieu hospitalier en raison de ce risque, mais les perfusions à domicile seraient réalisables et sûres pour certains patients, de sorte que le traitement à domicile est désormais disponible pour certains patients atteints de MPS I et de MPS II. La faisabilité du traitement à domicile pour tout patient atteint de MPS doit être basée sur une évaluation des risques/bénéfices par le médecin traitant, le patient et le soignant du patient.

Une recherche exhaustive d’articles de journaux concernant la sécurité et l’efficacité de l’ERT dans les MPS I, MPS II, MPS IV et MPS VI de 2003 à juillet 2017 a été effectuée sur PubMed. Les titres des articles étaient les suivants : Mucopolysaccharidose I, Mucopolysaccharidose II, Mucopolysaccharidose IV et Mucopolysaccharidose VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, enzymothérapie substitutive, ERT, laronidase et Aldurazyme, idursulfase et Elaprase, elosulfase et Vimizim, galsulfase et Naglazyme. Ils ont été utilisés seuls et en association. Tous les résultats des essais cliniques sont rapportés et commentés, tandis que seules les études cliniques les plus pertinentes et/ou intéressantes (à notre avis) ont été prises en compte dans cette revue.

Objectifs de l’ERT

Les différents types de MPS présentent des différences et des similitudes dans leurs tableaux cliniques (voir Galimberti et al. et Rigoldi et al. dans ce supplément) mais nous pouvons généralement dire que les objectifs idéaux de l’ERT sont les mêmes pour tous : réduire l’accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) et l’organomégalie, améliorer la croissance (en améliorant la structure osseuse) et réduire les déformations osseuses, améliorer l’amplitude de mouvement (ROM) des articulations, et améliorer la fonction respiratoire, la fonction cardiaque, l’audition, l’acuité visuelle et la qualité de vie (QdV). L’inconvénient majeur des molécules ERT est leur incapacité à traverser la BHE et à guérir la pathologie du SNC .

Quels sont les principaux effets et les limites de l’ERT dans le MPS ?

GAG et organomégalie

La démonstration que l’ERT est biochimiquement efficace est donnée par l’impressionnante baisse rapide de la concentration urinaire de GAG (uGAG) au cours des 3 à 6 premiers mois d’administration, suivie d’une lente baisse continue au cours des années suivantes . D’un point de vue clinique, une réduction rapide des volumes du foie et de la rate est observée après quelques mois de traitement, et se maintient par la suite ; cet effet était en quelque sorte attendu dès le départ, étant donné que les études de distribution tissulaire chez l’animal avaient montré une absorption très élevée de l’enzyme recombinante dans le foie et la rate. La réduction de la taille du foie peut être pertinente pour le résultat des patients car elle peut directement aider à améliorer la fonction respiratoire en facilitant les excursions du diaphragme.

En résumé, l’ERT est très efficace pour réduire les GAG urinaires à des valeurs approximativement normales et améliorer la taille du foie et de la rate. Cet effet se maintient dans le temps.

Articulations

L’une des principales plaintes des patients atteints de MPS I, II et VI est la raideur articulaire qui entrave l’exécution facile des activités normales de la vie quotidienne (se peigner, se laver, s’habiller, mettre un chapeau sur la tête). Les patients atteints de MPS IVA présentent au contraire une laxité articulaire et d’autres troubles différents tels que le pectus carenatum, la subluxation du poignet, la présentation précoce du genu valgum et une arthrose fréquente à l’âge adulte . La ROM passive des articulations s’est améliorée dans les MPS I, II et VI au cours des essais cliniques et l’amélioration a été maintenue à long terme, bien que n’atteignant jamais une extension/abduction normale des articulations. L’amélioration est rapportée principalement pour l’épaule, tandis que les changements pour les autres articulations n’ont pas été significatifs . Les améliorations de la ROM étaient partielles mais permettaient l’accomplissement de nombreuses activités de la vie quotidienne selon Sifuentes et al. et Lampe et al. . Bien que la majorité des auteurs s’accordent à dire que l’ERT a un effet, bien que limité, sur la raideur articulaire, d’autres articles ne rapportent aucun effet de l’ERT sur les limitations articulaires .

En résumé, l’effet de l’ERT sur le mouvement articulaire est probablement variable d’un individu à l’autre, partiel même après de nombreuses années d’ERT, est limité à l’épaule et n’affecte pas significativement les autres articulations. De plus, les différentes réponses au traitement peuvent s’expliquer par des conditions articulaires différentes au début de l’ERT .

Cœur

L’atteinte cardiaque est typique de la MPS. Le dépôt de GAG dans le myocarde et les valves cardiaques est la première étape d’une voie complexe commençant par la libération de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéinases matricielles activant par conséquent les macrophages qui finissent par endommager les tissus . Alors que la valvulopathie, lorsqu’elle est présente au début de l’ERT, n’est pas réversible et s’aggrave progressivement, l’hypertrophie myocardique (ou pseudo-hypertrophie) est sensible à l’ERT et la fraction d’éjection s’améliore (voir également Boffi et al.dans ce supplément ).

En résumé, l’ERT améliore la géométrie et la contraction du muscle cardiaque mais n’a pas d’effet clair sur la structure de la valve.

Oreille, nez et gorge, trachée et fonction pulmonaire

Les troubles de l’oreille, du nez et de la gorge (ORL) sont très fréquents dans les MPS et consistent en des otites et rhinosinusites récurrentes, une hypertrophie des amygdales et des adénoïdes, des troubles respiratoires liés au sommeil (respiration buccale, ronflement, syndrome d’apnée obstructive du sommeil) et une surdité de transmission et de perception . Peu de données sont rapportées sur les effets de l’ERT sur les signes et symptômes ORL ; il est reconnu que l’ERT réduit le nombre d’infections des voies aériennes supérieures et améliore l’apnée du sommeil à long terme, principalement chez les patients présentant des anticorps inhibiteurs de faible titre . Cependant, Tomanin et al. n’ont montré aucun effet de l’ERT sur l’apnée du sommeil chez les patients atteints de MPS II. En outre, l’ERT ne semble pas être très efficace pour réduire l’hypertrophie des amygdales et des adénoïdes ou le déficit auditif.

Des tests spirométriques évaluant le volume expiratoire forcé en 1 s (VEMS) et la capacité vitale forcée (CVF) (généralement exprimée en pourcentage de CVF prédite ou CVF%) ont été utilisés dans des essais cliniques pour les quatre MPS, montrant des améliorations de 3 à 5% dans la première année de traitement pour les MPS I et MPS IVA. Pour MPS II et MPS VI, la CVF% ne s’est pas améliorée de manière significative dans les essais en double aveugle. Dans les études de suivi à long terme, les résultats pour le VEMS et le CVF% vont de la stabilisation à une variation de 11 ± 17% par rapport aux valeurs de départ. Cependant, il semble que la plupart des patients atteignent probablement un plateau après une amélioration au bout d’environ 1 à 2 ans d’ERT, puis se stabilisent ou déclinent lentement et progressivement . Cela peut s’expliquer par le fait que l’ERT n’a d’effets que sur l’un des composants responsables de l’insuffisance des voies respiratoires, qui est multifactorielle dans la MPS : le dépôt de GAG dans les tissus mous provoque une obstruction des voies respiratoires supérieures ; le rétrécissement trachéobronchique dû à la sténose et à la malacie est responsable de l’obstruction des voies respiratoires inférieures ; et les déformations thoraciques et la faible mobilité des côtes entraînent des signes et des symptômes de restriction des voies respiratoires. L’ERT devrait être plus efficace sur les tissus mous et l’obstruction des voies aériennes supérieures que sur les deux autres facteurs. Les déformations thoraciques ne peuvent pas être inversées, et la structure du squelette cartilagineux de la trachée et des bronches est susceptible d’être modifiée de façon marginale par les ERT actuellement disponibles. Deux articles récents traitent en détail de la question du rétrécissement de la trachée et des bronches chez les patients atteints de MPS. Chez beaucoup de ces personnes, on observe un collapsus trachéal sévère pendant l’expiration et, plus elles survivent, plus les complications de sténose et de malacie bronchique et trachéale deviennent fréquentes. Ces déformations sont souvent à la base des symptômes respiratoires obstructifs sévères des patients adultes atteints de MPS, principalement MPS I, II et VI, et un traitement satisfaisant doit encore être trouvé.

En résumé, l’ERT améliore partiellement la capacité fonctionnelle du poumon avec une grande variabilité chez les différents individus ; probablement l’amélioration est limitée aux premières années de traitement, atteignant un plateau. L’ERT n’a pas d’effet sur la structure anatomique de la trachée et des bronches qui sont étroites et ont tendance à se collaber pendant l’expiration.

Endurance

L’énergie et l’endurance ont été le plus souvent évaluées chez les patients traités par MPS avec le test de marche de 6 minutes (6MWT). D’autres tests d’endurance sont le 12MWT, utilisé dans les essais cliniques pour le MPS VI, et la montée d’escalier de 3 minutes utilisée dans les essais pour le MPS VI et IV . Le test 6MWT est un test de tolérance à l’exercice sous-maximal qui comprend des évaluations des réponses et des réserves fonctionnelles des systèmes pulmonaire, cardiovasculaire et musculo-squelettique. Une amélioration du 6MWT a été observée après un traitement à court terme dans les essais cliniques et dans les études à long terme pour les quatre MPS, bien qu’à très long terme, il semble qu’ils atteignent un plateau .

Cependant, la spirométrie et le 6MWT ne peuvent être réalisés que chez des patients qui ne sont pas trop jeunes ou qui ne souffrent pas de troubles cognitifs ; il existe donc des catégories de patients pour lesquels ces paramètres ne peuvent pas être appliqués.

En résumé, les tests d’endurance sont très adaptés pour tester les améliorations attribuables à l’ERT dans les essais cliniques car leurs résultats sont observés tôt, quelques mois après le début du traitement. Leur amélioration est soutenue au cours des années suivantes. Cependant, seuls les patients sans troubles cognitifs et qui ne sont pas trop jeunes peuvent se soumettre à ces tests.

Organes et croissance

La bio-distribution de l’ERT dans les os, les cartilages articulaires et de croissance est modeste, probablement principalement en raison de leur faible apport vasculaire . Aucun effet sur les déformations du squelette n’a été montré dans les essais cliniques ; il est généralement admis que la maladie osseuse ne peut pas être inversée ou même stabilisée par l’ERT.

Pour ce qui est de la croissance, il existe des rapports montrant une amélioration de la croissance après l’ERT dans les MPS I, MPS II et MPS VI , mais cet effet est généralement limité à moins que le patient ne soit traité dès les premières semaines ou les premiers mois de la vie. Cela a été démontré dans des rapports de cas familiaux de frères et sœurs affectés où les frères et sœurs traités plus tôt avaient moins de déformations squelettiques et une meilleure croissance que le premier frère ou la première sœur .

Ces cas familiaux montrent que l’ERT peut avoir un effet sur la croissance et le développement osseux s’il est commencé très tôt. Une amélioration de la croissance pendant l’ERT a également été démontrée chez des patients Morquio A âgés de moins de 5 ans qui ont été inclus dans l’essai ouvert sur l’ERT MOR-007 .

En résumé, l’effet de l’ERT sur les os et les cartilages est limité, probablement en partie en raison de la faible pénétration. Cependant, un début très précoce de l’ERT semble améliorer la santé et la croissance osseuse comme le démontrent les études sur les fratries .

Les yeux

Les yeux sont fréquemment impliqués dans le tableau clinique du MPS. L’opacification de la cornée est plus souvent rapportée dans les MPS I, VI et IVA, et le gonflement du disque optique, l’atrophie optique, l’œdème papillaire et la dégénérescence du pigment rétinien dans tous les cas . Peu de données sont disponibles sur l’efficacité de l’ERT. Une stabilisation et une amélioration de la photophobie et, dans certains cas, une amélioration de l’acuité visuelle et une inversion de l’œdème papillaire ont été rapportées. Il semble que si des améliorations sont constatées, elles sont partielles et éventuellement variables selon les individus.

En résumé, certains patients ont eu une amélioration de la photophobie et de l’acuité visuelle et d’autres problèmes oculaires après l’ERT, mais cela n’est pas observé chez la plupart des patients.

Qualité de vie liée à la santé (QVLS)

La démonstration d’améliorations biochimiques et cliniques après l’ERT avec toutes les évaluations décrites ci-dessus ne clarifie pas si ces effets signifient réellement une amélioration de la QVLS pour les patients et leurs familles. Est-il pertinent pour les patients d’avoir une légère amélioration des tests de la fonction pulmonaire ou des mètres parcourus au 6MWT ? Pour les patients, il est probablement plus pertinent et significatif d’être plus autonome dans l’accomplissement des activités de la vie quotidienne (AVQ), d’avoir moins de douleurs et d’avoir des relations satisfaisantes avec leurs camarades de classe ou dans leur environnement de travail. Dans le but d’explorer ce domaine, de nombreuses études ont inclus l’évaluation des AVQ, de la QVLS et de la douleur dans les paramètres évalués pour démontrer l’efficacité de l’ERT. Une revue récente rapporte un commentaire critique sur toutes les études publiées et les différents tests utilisés . Le test le plus fréquemment utilisé était le MPS-HAQ (CHAQ), une adaptation du Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) utilisé pour la polyarthrite rhumatoïde . Il a été rapporté que l’ADL et la HRQoL s’amélioraient après une ERT à long terme chez les patients atteints de MPS I ayant fait l’objet d’essais cliniques . L’indice d’invalidité MPS-HAQ s’est amélioré après une ERT de longue durée chez des patients MPS II cognitivement normaux. Le MPS-HAQ/CHAQ et le contrôle de la douleur se sont également améliorés chez les patients atteints de MPS IVA et de MPS VI . Cependant, la grande majorité des patients de ces études ne présentaient pas de retard cognitif. La démonstration de l’amélioration de ces paramètres chez les patients présentant une atteinte du SNC (c’est-à-dire les formes les plus sévères de MPS I et II) fait défaut.

En résumé, l’ERT est efficace pour améliorer l’ADL, la HRQoL et la douleur chez les patients sans retard cognitif. Nous n’avons pas assez de données sur les patients plus sévères atteints de MPS I et II.

CNS

Il est généralement admis que tous les ERT intraveineux développés pour le MPS et d’autres maladies de stockage lysosomales n’atteignent pas le SNC en quantités suffisantes pour prévenir la détérioration du SNC et des fonctions neurocognitives . C’est particulièrement vrai pour les MPS I et II, les types de MPS avec une atteinte du SNC chez la majorité des patients. Le rôle de l’ERT dans les phénotypes sévères de MPS I et MPS II a fait l’objet de débats. Pour le MPS I, la question principale est « quand ne pas proposer une HSCT à un patient MPS I Hurler en équilibrant les risques de l’HSCT avec les résultats escomptés ? »

Sur la base de la réduction progressive des dommages et de la mortalité de l’HSCT au cours des dernières années, elle est actuellement réalisée même au-delà de 2,5 ans et chez les patients MPS I Hurler-Scheie qui ont un déclin plus lent des fonctions cognitives . Pour la MPS II, l’option de la HSCT n’est pas recommandée actuellement, bien qu’un article récent montre de meilleurs résultats par rapport à l’ERT chez un nombre considérable de patients . La plupart des patients atteints de MPS II sévère reçoivent donc un ERT dès le diagnostic. Le traitement est généralement décidé avec la famille en tenant compte des avantages pour les organes somatiques et des inconvénients liés aux éventuelles réactions à la perfusion et à l’aggravation des troubles du comportement dus à la ponction veineuse hebdomadaire suivie d’une perfusion de 4 heures. Dans notre expérience personnelle, seules 2 familles sur 19 ont refusé de commencer un ERT chez leurs enfants atteints d’une forme grave de MPS II. Ceci est cohérent avec les résultats d’une enquête menée auprès des familles de MPS où 77% des répondants étaient favorables à la mise en place d’un traitement par ERT chez un patient présentant un phénotype sévère, même en sachant que le traitement ne peut pas modifier la détérioration intellectuelle associée à la maladie . À l’heure actuelle, l’avis des experts est que  » l’abstention d’un traitement qui a le potentiel d’améliorer certaines des manifestations somatiques de la maladie en raison d’un éventuel déclin cognitif « , ou même  » si le déclin cognitif est manifeste « ,  » n’est pas justifiable  » . La réponse à l’ERT serait évaluée périodiquement après le début du traitement et, en cas d’absence apparente de bénéfice clinique, la décision d’abandon sera alors discutée avec la famille .

En résumé, les ERT développés pour le MPS et d’autres maladies de stockage lysosomales n’atteignent pas le SNC en quantité suffisante pour prévenir la détérioration du SNC et de la fonction neurocognitive.

Sécurité et immunogénicité

Sécurité

Sur la base des essais cliniques, l’ERT pour le MPS est considéré comme bien toléré et présente un profil de sécurité acceptable. Des réactions indésirables à la perfusion (RAI), telles que rash, urticaire, angioedème, bronchoconstriction, rhinite et anaphylaxie, ont été rapportées chez environ 50 % des patients MPS I traités par laronidase , environ 30 % des patients MPS II traités par idursulfase , environ 90 % des patients MPS IVA traités par élosulfase et environ 50 % des patients MPS VI traités par galsulfase . La majorité des RAI sont généralement bénins et/ou traités avec succès en interrompant ou en ralentissant la vitesse de perfusion et/ou en administrant des anti-histaminiques, des antipyrétiques et/ou des corticostéroïdes. La plupart des patients qui subissent un RAI reçoivent et tolèrent les perfusions suivantes. Des réactions indésirables graves ont été rarement rapportées, comme une anaphylaxie nécessitant une trachéotomie d’urgence pour une obstruction des voies respiratoires associée chez un patient de 16 ans atteint de MPS I Hurler-Scheie après 44 perfusions de laronidase . Les réactions ressenties au cours de l’ERT peuvent être causées par des mécanismes médiés par les IgE ou non immunologiques. Dans le cas de RAI récurrentes, avec l’échec de la prémédication pour prévenir les réactions d’hypersensibilité, la désensibilisation est indiquée. Une désensibilisation efficace a été rapportée chez les patients atteints de MPS I, MPS II et MPS VI .

Immunogénicité

La plupart des ERT utilisés pour traiter les troubles de stockage lysosomal produisent une réponse anticorps anti-médicament (ADA) qui peut potentiellement réduire l’efficacité ou conduire à des réactions d’hypersensibilité. Les enzymes sont absorbées par les cellules présentatrices d’antigènes qui les traitent et les présentent aux cellules T auxiliaires spécifiques du peptide généré. Les signaux des cellules T auxiliaires activent les cellules B spécifiques de l’antigène pour qu’elles prolifèrent et se différencient en cellules B à mémoire et en plasmocytes sécrétant des anticorps. Les ADA peuvent altérer les effets biologiques souhaités de l’enzyme thérapeutique par plusieurs mécanismes, notamment par une modification du ciblage de l’enzyme, une augmentation du renouvellement de l’enzyme et/ou une inhibition du site catalytique. Ils peuvent se lier à des segments de l’enzyme thérapeutique qui ne sont pas associés à des activités fonctionnelles particulières (anticorps non neutralisants) ou se lier aux domaines d’absorption ou catalytiques (anticorps neutralisants). Le niveau et la nature de l’enzyme endogène résiduelle affectent la propension du patient à générer des ADA. Plus de 90 % des patients atteints de MPS I ont développé des anticorps contre la laronidase au cours des premiers mois de traitement, environ 50 % des patients atteints de MPS II ont produit des anticorps contre l’idursulfase, et presque tous les patients traités par l’élosulfase et la galsulfase ont produit des ADA. Une corrélation claire entre le titre d’ADA et le résultat clinique a été démontrée dans la maladie de Pompe à début infantile ; on connaît moins le rôle de l’immunogénicité dans la MPS, et l’interférence possible des anticorps avec l’efficacité de l’ERT n’est toujours pas claire. Une relation entre l’exposition aux ADA et un biomarqueur pharmacodynamique, l’uGAG, a été démontrée dans la MPS I et la MPS II. Certains auteurs ont analysé le rôle des anticorps inhibiteurs sur les biomarqueurs métaboliques et les troubles du sommeil chez les patients MPS I traités par ERT. Ils ont montré que l’augmentation de l’inhibition de l’activité enzymatique par les anticorps était significativement corrélée à une moins bonne réduction du substrat.

Un cas de néphropathie membraneuse allo-immune a été rapporté chez un patient atteint de MPS VI traité par galsulfase. La découverte de titres élevés d’ADA circulants, qui ont atteint un pic au début du syndrome néphrotique, indique un mécanisme d’allo-immunisation contre l’enzyme recombinante.

Il ne fait aucun doute que l’effet des ADA dans la MPS est plus difficile à évaluer que dans la maladie de Pompe infantile en raison de l’évolution lentement progressive de la MPS et du fait qu’aucune relation cohérente entre le titre d’ADA et le résultat clinique n’a été documentée jusqu’à présent. L’hypothèse d’un rôle possible du temps d’absorption du médicament du plasma vers les cellules cibles via le récepteur M6P, et donc de la demi-vie plasmatique moyenne d’un ERT distinct, a été récemment avancée. La laronidase a une demi-vie plasmatique moyenne allant de 1,5 à 3,6 heures, tandis que l’idursulfase, la galsulfase et l’élosulfase ont une demi-vie plasmatique moyenne de 44, 26 et 36 minutes, respectivement. Cette absorption rapide peut limiter l’exposition du médicament aux anticorps dans le plasma et pourrait réduire la formation de complexes immuns et leurs effets en aval.

Certaines tentatives d’induction de la tolérance immunitaire chez les patients atteints de MPS traités par ERT ont été réalisées. Un essai ouvert de phase II a été entrepris pour déterminer la sécurité et l’efficacité d’un régime immunosuppresseur prophylactique (ciclosporine et azathioprine) chez des patients naïfs de traitement atteints de MPS I sévère causée par deux mutations non-sens . Malheureusement, l’étude a été interrompue prématurément en raison de l’évolution des normes de soins pour cette population de patients et des résultats non concluants. Un régime d’induction de tolérance immunitaire similaire à celui utilisé chez les patients atteints de la maladie de Pompe infantile a été utilisé chez un patient de 4 ans atteint de MPS II avec un titre d’anticorps élevé soutenu et une efficacité clinique limitée du traitement par idursulfase. Sur une période de 18 mois, un traitement à base d’atumumab, de bortézomib, de méthotrexate, de dexaméthasone à court terme et d’IgIV a entraîné une réduction significative du titre d’IgG anti-idursulfase neutralisante et une réduction modérée des taux d’uGAG par rapport aux valeurs de départ, tandis que des améliorations cliniques modestes ont été observées .

L’accès en temps réel au test ADA n’est pas toujours facile dans le contexte clinique et le délai d’obtention des résultats du test peut réduire son utilité clinique. Cependant, nous rappelons au lecteur que l’ERT est un traitement à vie pour une maladie dévastatrice et que la surveillance systématique des ADA est essentielle et devrait faire partie de la gestion de routine de chaque patient sous ERT.

De nouvelles enquêtes prospectives et plus détaillées sont nécessaires pour comprendre l’impact réel de la réponse immunitaire à l’ERT et donc la sécurité et l’efficacité à long terme. En outre, davantage d’études sont nécessaires pour évaluer le type et le rapport risque/bénéfice du traitement immunosuppresseur.

En résumé, l’ERT pour le MPS est considéré comme bien toléré et présente un profil de sécurité acceptable. Cependant, l’impact réel de la réponse immunitaire sur l’efficacité à long terme reste à élucider.