Braz J Med Biol Res, février 2000, Volume 33(2) 205-210
Etude de l’acidification urinaire chez les patients atteints d’hypocitraturie idiopathique
N.C. Araújo et M.A.P. Rebelo
Discipline de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Résumé
Introduction
Abstrait 
L’hypocitraturie (HCit) est l’une des caractéristiques les plus remarquables de l’acidose tubulaire rénale, mais un défaut d’acidification n’est pas observé chez la majorité des patients hypocitraturés, dont la maladie est dénommée hypocitraturie idiopathique. Afin d’évaluer l’intégrité des mécanismes d’acidification urinaire chez les personnes hypocitraturiques formant des calculs calciques idiopathiques, nous avons étudié deux groupes de patients, hypocitraturiques (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 ans, 11 femmes et 10 hommes) et normocitraturiques (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 ans, 16 femmes et 7 hommes), au cours d’un court test de charge de chlorure d’ammonium d’une durée de 8 h. Pendant la période de base, les patients HCit ont montré des niveaux d’acide titrable (AT) significativement plus élevés. Après l’administration de chlorure d’ammonium, le pH urinaire moyen (de la 3ème à la 8ème heure) et l’excrétion d’AT et d’ammonium ne différaient pas significativement entre les groupes. Inversement, au cours de la première heure, le pH urinaire moyen était plus faible et l’excrétion de TA et d’ammonium était plus élevée chez les HCit. L’augmentation de l’excrétion de l’AT par le HCit pendant la période de base et pendant la première heure suggère que le mécanisme de tampon phosphate est activé. La réponse plus précoce de l’excrétion d’ammonium par HCit soutient d’autres preuves que les mécanismes d’acidification réagissent rapidement. Les présents résultats suggèrent qu’au cours de la maladie lithiasique, l’hypocitraturie coexiste avec des changements subtils de l’excrétion des ions hydrogène dans les situations basales.
Mots clés : acidification urinaire, hypocitraturie, acidité titrable, ammonium, test de charge au chlorure d’ammonium, lithiase
Introduction
Les défauts d’acidification urinaire ne sont pas rares chez les patients atteints de lithiase urinaire. Initialement, seuls des cas d’acidose tubulaire rénale distale ont été rapportés, mais il a ensuite été établi que la forme proximale était également associée à la lithiase (1-4). L’incidence de ce type de perturbation varie considérablement (3 à 25%) selon les séries étudiées (1-3,5-8). Les études dans lesquelles les tubules distaux et proximaux ont été évalués ont donné les pourcentages les plus élevés (1,8). L’hypocitraturie (HCit) est l’une des caractéristiques les plus marquées de l’acidose tubulaire distale, tant dans sa forme complète (9) qu’incomplète (10). Cependant, la plupart des cas d’hypocitraturie ne sont pas accompagnés d’un défaut d’acidification, ce qui correspond à ce qu’on appelle l’hypocitraturie idiopathique (11). Selon Pak (11), un régime riche en sodium ou en protéines animales ou une réduction de l’absorption gastro-intestinale des alcalis peuvent être des facteurs déterminants de l’hypocitraturie. Les études disponibles sur l’acidification urinaire chez les patients lithiasiques s’attachent plutôt à corréler les défauts d’acidification avec l’hypercalciurie rénale (4,10, 12) et à associer la présence du défaut d’acidification à une morbidité plus élevée (1), sans mentionner l’excrétion urinaire de citrate. Par conséquent, une étude bien menée concernant l’acidification urinaire chez les patients atteints d’hypocitraturie idiopathique fait défaut. L’objectif de la présente étude était d’évaluer l’intégrité du mécanisme d’acidification urinaire chez les patients atteints d’hypocitraturie qui sont des formateurs de calculs calciques idiopathiques.
Sujets et méthodes
Parmi les patients évalués à la clinique de l’Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), nous avons sélectionné ceux pour lesquels les causes secondaires de lithiase (hyperparathyroïdie, cystinurie, acidose tubulaire rénale, hyperoxalurie, goutte, sarcoïdose, diarrhée chronique, etc.) ainsi que les complications de la maladie lithiasique (infection, hydronéphrose) pouvaient être exclues, et qui avaient effectué une enquête de routine sur le métabolisme selon un protocole décrit ailleurs (13). Nous avons ensuite testé ces patients sélectionnés pour l’acidification urinaire avec du chlorure d’ammonium à la dose de 0,1 g/kg de poids corporel. Deux groupes ont été étudiés, l’un avec HCit (citrate urinaire <320 mg/24 h ; N = 21, 39,5 ± 11,5 ans, 11 femmes et 10 hommes) et l’autre avec normocitraturie (NCit, citrate urinaire ³320 mg/24 h ; N = 23, 40,2 ± 11,7 ans, 16 femmes et 7 hommes). Au départ, un échantillon d’urine de base a été prélevé et les gaz du sang artériel ont été analysés. La dose correspondante de chlorure d’ammonium a ensuite été administrée et des échantillons d’urine ont été prélevés huit fois par heure. Afin de maintenir un débit urinaire adéquat, chaque patient a reçu 150 ml d’eau toutes les heures, comme recommandé par Wrong et Davies (14). Les patients dont le pH urinaire n’était pas réduit à 5,3 ou moins en moyenne dans les échantillons prélevés de la troisième à la huitième heure après l’administration du médicament ont été exclus de l’étude. À la fin de la quatrième heure, une nouvelle analyse des gaz du sang artériel a été effectuée pour vérifier que le médicament avait réussi à produire un état d’acidose. Le pH, l’acidité titrable (AT) et l’ammonium (Am) (15) ont été mesurés dans l’échantillon de base et dans chaque échantillon après l’administration de NH4Cl. Les résultats sont rapportés en tant que moyenne ± SD. La différence entre les groupes a été déterminée par le test t de Student non apparié et la réponse de chaque groupe au chlorure d’ammonium a été évaluée par le test t de Student apparié. Le niveau de signification a été fixé à P<0,05.
Résultats
Il n’y avait pas de différence entre les groupes en termes de dose de chlorure d’ammonium administrée (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g ; P>0,05). Les deux groupes ont bien absorbé et métabolisé le médicament comme on peut l’observer par la baisse du pH sanguin et du bicarbonate plasmatique dans l’analyse des gaz du sang effectuée 4 h après la prise de chlorure d’ammonium (tableau 1).
Le pH moyen, l’excrétion d’ammonium et d’acidité titrable dans les échantillons obtenus de la 3e à la 8e heure ne différaient pas entre les groupes (tableau 1).
L’analyse horaire de la courbe du pH urinaire (figure 1A) montre que les deux groupes partaient d’une valeur moyenne comparable qui augmentait pendant la première heure, suivie d’une baisse. Une augmentation significative du pH a été observée dans le groupe NCit au cours de la première heure. Cette augmentation s’est également produite dans le groupe HCit, mais n’était pas statistiquement significative. Ainsi, le pH moyen était plus bas dans le groupe HCit pendant la première heure (P<0,05). De la deuxième heure à la fin du test, il y a eu une chute significative et similaire du pH dans les deux groupes (P>0,05).
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Figure 1 – Effet de l’administration de chlorure d’ammonium sur le pH urinaire (A), l’acidité titrable (B) et l’excrétion d’ammonium (C) par des patients atteints d’hypocitraturie (cercles remplis) et de normocitraturie (cercles vides). Les données sont rapportées en tant que moyennes ± SD pour 18-23 mesures pour chaque groupe. *P<0,05 (test t de Student). |
L’acidité traitable a diminué de manière significative au cours de la première heure dans les deux groupes (P<0,05). A partir de la deuxième heure, cependant, on a observé une augmentation qui s’est poursuivie jusqu’à la fin du test (figure 1B). La comparaison des moyennes horaires a révélé que le groupe HCit excrétait plus d’AT pendant l’heure de contrôle et pendant la première heure après l’ingestion de NH4Cl (P<0,05) mais pas pendant les heures suivantes (P>0,05). L’augmentation (moyenne moins basale) de l’excrétion de l’acidité titrable était plus importante dans le groupe NCit (P<0,05) (Tableau 1).
La même analyse pour le chlorure d’ammonium a révélé qu’après l’ingestion de NH4Cl, il y avait une augmentation de l’excrétion qui était déjà significative pour le groupe HCit pendant la première heure (P<0,05) et dans le groupe NCit à partir de la deuxième heure (P<0,05) (Figure 1C). La comparaison des moyennes horaires a montré une excrétion plus importante dans le groupe HCit uniquement pendant la première heure (P<0,05).
Dans le tableau 2, les valeurs d’excrétion urinaire de TA pour le groupe HCit à l’état basal observées dans la présente étude sont parmi les plus élevées rapportées dans la littérature, à la fois pour les individus normaux et pour les patients atteints de calculs. Heilberg et al. (16) ont rapporté des valeurs d’AT basales plus faibles que les nôtres chez des patients atteints d’hypocitraturie. Cependant, ils ont inclus des cas de pH urinaire supérieur à 5,3 après une surcharge de NH4Cl. Dans le travail de Wrong et Davies (14), l’excrétion d’AT après stimulation par le chlorure d’ammonium était plus élevée que dans notre étude, bien que leur groupe ne comprenait que 3 patients lithiasiques (tableau 2). En comparaison avec les valeurs rapportées pour les individus normaux, l’excrétion d’AT de nos patients après le stimulus au chlorure d’ammonium était située dans une position intermédiaire (tableau 2).
L’excrétion de phosphate sur vingt-quatre heures était similaire dans les deux groupes (tableau 1).
Discussion
Le mécanisme de base qui détermine l’hypocitraturie est une augmentation de l’absorption tubulaire du citrate, une situation qui se produit principalement en présence d’une acidose. Cependant, dans la plupart des cas d’hypocitraturie, il n’y a pas d’acidose systémique et le mécanisme d’acidification, basé sur le pH urinaire, est supposé être intact. Des études expérimentales révèlent qu’en cas d’acidose chronique, les mécanismes d’acidification urinaire sont plus actifs (17). On sait que dans la forme incomplète de l’acidose tubulaire rénale distale, l’excrétion exagérée ou normale d’ammonium empêche l’apparition de l’acidémie, bien que l’hypocitraturie soit déjà présente. Il existe des preuves que la forme incomplète de l’acidose tubulaire rénale est un stade précoce de la forme complète. Nous ne savons pas s’il existe un stade antérieur. Un défaut d’acidification n’a pas été trouvé chez la plupart des patients atteints de lithiase hypocitrique (18), ce qui indique que les individus peuvent excréter une urine dont le pH est égal ou inférieur à 5,3, ce qui constitue ce que l’on appelle l’hypocitraturie idiopathique (11). Selon Battle et al. (19), la capacité à excréter une urine avec un pH de 5,3 ne signifie pas nécessairement un processus intact de sécrétion d’hydrogène par le tubule distal. Dans la présente étude, nous avons évalué l’excrétion d’ions hydrogène en déterminant le pH et les taux d’AT et d’ammonium.
Les présents résultats montrent que les patients hypocitraturés excrètent plus d’acidité titrable dans l’échantillon basal et pendant la première heure. Il est connu que l’acidité titrable dépend fondamentalement du pK du tampon, de la disponibilité du tampon et du pH de l’urine (20). Puisque le groupe HCit a montré un pH urinaire plus bas pendant la première heure, on s’attendait à ce qu’il excrète plus d’AT exactement pendant la même heure, ce qui était effectivement le cas. La corrélation inverse entre le pH urinaire et l’excrétion de l’acidité titrable dépendante des phosphates ne se produit que pour des gammes de pH égales ou supérieures à 5,5. En raison du pK du phosphate (6,8), lorsque le pH est inférieur à 5,5, la quasi-totalité du phosphate dibasique (HPO42-) a été transformée en phosphate monobasique (H2PO4-) et le tamponnement cesse à moins qu’il n’y ait une augmentation de l’excrétion de phosphate. L’excrétion plus élevée de TA dans le groupe HCit dans la situation basale où le pH urinaire était équivalent dans les deux groupes suggère une plus grande disponibilité du tampon phosphate pendant cette heure. Une plus grande disponibilité du phosphate tôt le matin après l’abstinence alimentaire de la nuit suggère que cette différence n’est pas due à un effet aigu du régime alimentaire. L’excrétion de phosphate sur vingt-quatre heures était similaire dans les deux groupes (tableau 1), ce qui suggère que la différence de TA ne peut être attribuée au phosphate. Cependant, certaines particularités du rythme circadien du phosphate n’excluent pas totalement la possibilité que le phosphate contribue à une excrétion plus importante de l’AT. Le phosphate sérique présente un rythme circadien qui atteint un pic dans les premières heures de la journée et une chute maximale vers 10 heures du matin ; par coïncidence, l’excrétion urinaire de phosphate est plus faible entre 7 heures et 10 heures du matin que pendant les 21 autres heures de la journée (21). Par conséquent, bien que l’excrétion de phosphate urinaire sur 24 heures ne diffère pas entre les deux groupes de patients, nous ne pouvons pas exclure une différence dans les segments de la courbe d’excrétion quotidienne chez nos patients. L’heure de 10h00 du matin a également coïncidé avec la chute de l’excrétion d’acidité titrable ressentie par les deux groupes juste après la prise de chlorure d’ammonium, qui était néanmoins plus faible dans le groupe HCit. On peut supposer que dans le groupe HCit, cette chute a été atténuée par une excrétion plus élevée d’acidité titrable dans les échantillons basaux du rythme circadien, ce qui pourrait justifier une excrétion plus élevée d’acidité titrable dans les échantillons de la première heure. L’origine du phosphate peut correspondre à un effet chronique du régime alimentaire ou même à l’os, bien que cette possibilité soit purement spéculative. Après la première heure d’ingestion de NH4Cl, on ne détecte plus de différence dans l’excrétion de l’AT ou dans le pH urinaire entre les deux groupes.
Le groupe NCit, partant d’une valeur basale plus basse de l’AT, était plus capable d’augmenter l’excrétion d’acidité titrable que le groupe HCit, ce qui suggère que dans ce dernier groupe le processus d’activation était déjà proche du point de saturation. L’excrétion moyenne d’ammonium était égale dans les deux groupes. Cependant, le groupe HCit a présenté une réponse précoce en termes d’excrétion d’ammonium, soutenant l’idée que les mécanismes d’acidification sont hyper-réactifs, comme observé dans la situation d’acidose chronique. Le test a démontré que le groupe HCit a excrété une partie importante de la charge acide au cours de la première heure alors que dans le groupe NCit ce phénomène s’est produit plus tard. Il est très probable que ce phénomène reflète un effet chronique du régime alimentaire chez les patients hypocitrés. Il est connu que dans l’hypocitraturie avec acidification urinaire normale, les facteurs impliqués sont un régime riche en sodium ou en protéines animales ou une réduction de l’absorption gastro-intestinale des alcalis (11).
Les résultats obtenus ici suggèrent qu’au cours de la maladie lithiasique, l’hypocitraturie coexiste avec des changements subtils dans l’excrétion des ions hydrogène dans des situations basales, représentant peut-être la caractéristique précoce d’un défaut d’acidification qui précède l’acidose tubulaire rénale distale incomplète. Une étude de suivi supplémentaire est nécessaire pour évaluer si ces patients présenteront l’une des formes d’acidose tubulaire rénale distale dans le futur.
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