Expression de l’ACE2 rénale et pulmonaire après un inhibiteur de l’ECA ou un bloqueur des récepteurs de l’Ang II : Implications pour COVID-19

• ACE2
• enzyme de conversion de l’angiotensine 2
• inhibiteurs de l’ECA
• bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine
• COVID-.19

Après la reconnaissance au début de 2020 que l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) est le principal récepteur du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2),1 des inquiétudes ont rapidement été soulevées quant à l’utilisation des bloqueurs du système rénine-angiotensine (SRA) chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).2-⇓4 Ces inquiétudes étaient en grande partie fondées sur des études antérieures montrant que les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (AT1) et les inhibiteurs de l’ECA peuvent réguler à la hausse l’ECA2 dans certaines conditions expérimentales, bien que les résultats n’aient pas toujours été cohérents3.-⇓⇓6 Néanmoins, la question est importante car certains groupes de patients à risque de COVID-19 sévère, notamment ceux souffrant d’hypertension, de maladies cardiaques, de diabète sucré et les personnes âgées, sont souvent traités par des inhibiteurs du SRA.2

Dans les épithéliums polarisés, comme les poumons, les reins et l’intestin, l’ACE2 sous sa forme pleine longueur est ancrée à la membrane plasmique apicale7,8. Bien que les reins aient une quantité abondante d’ACE2 dans le tubule proximal, les poumons ont un faible niveau d’expression d’ACE2.9,10 Cependant, les pneumocytes de type 2 expriment l’ACE2 et, de plus, possèdent la Protéase transmembranaire sérine 2 (TMPRSS2), une protéase critique pour l’amorçage du complexe ACE2-SARS-CoV-2, une étape nécessaire à l’entrée dans la cellule.1,10 L’effet des inhibiteurs de l’ECA et des ARA sur l’expression de la protéine ACE2 dans les poumons, cependant, n’a pas été rapporté précédemment. Pour mieux comprendre cette question, nous avons utilisé des lysats de rein et de poumon pour examiner l’effet du captopril et du telmisartan, administrés pendant 2 semaines, pour inhiber pharmacologiquement l’activité de l’ECA et le récepteur AT1, respectivement.

Nous avons également étudié l’effet de la déficience en ECA du rein sur l’expression de l’ACE2 du rein dans deux modèles génétiques d’ablation de l’ECA du rein pour étudier l’effet de la déficience en ECA du rein sur l’expression de l’ACE2 du rein. Nos résultats dans les deux modèles d’ablation génétique de l’ECA dans les reins, dans l’ensemble des souris ACE.4 (figure supplémentaire 1) et limitée au rein chez les souris ACE8/8 (figure supplémentaire 2), ont révélé que l’absence de protéine ACE était associée à une réduction significative de la protéine ACE2 rénale qui ne s’accompagnait pas d’une réduction de l’ARNm de l’ACE2 rénale.

Le cortex rénal de souris traitées au captopril ou au telmisartan pendant 2 semaines et les contrôles respectifs traités par véhicule ont été utilisés pour évaluer l’ARNm, la protéine et l’activité de l’ACE2 (voir les méthodes dans l’annexe supplémentaire). Aucune modification significative des niveaux d’ARNm n’a été constatée entre les souris traitées au captopril et les souris témoins (99 %±21 % du contrôle). L’activité et la protéine ACE2 étaient plus faibles dans les lysats des souris traitées au captopril (81 %±8 % et 71 %±5 % des souris témoins, respectivement), mais la différence n’était pas statistiquement significative. Dans les membranes isolées, cependant, la diminution de la protéine ACE2 rénale était profonde et statistiquement significative (37 %±4 % des souris traitées par le véhicule ; P=0,0004) (Figure 1A). Cette diminution de l’ACE2 liée à la membrane était associée à une augmentation significative de la protéine ACE2 cytosolique (Figure 1D), suggérant une internalisation de la protéine. Par microscopie confocale (figure 1C), la coloration de l’ACE2 était principalement apicale mais pouvait également être observée dans le cytoplasme des cellules tubulaires des souris traitées au captopril, ce qui était moins évident chez les souris témoins. La coloration de l’ACE, en revanche, est restée limitée à la membrane apicale (figure 1C).

La protéineACE2 dans les lysats rénaux totaux des souris traitées par le telmisartan n’était pas non plus significativement différente de celle des souris traitées par le véhicule (114 %±16 %). Cependant, dans les membranes rénales isolées, on a observé une diminution significative de la protéine ACE2 (76 %±9 % des souris traitées par le véhicule ; P=0,03) (figure 1B).

La protéine ACE2 est faible dans le tissu pulmonaire.9,10 En conséquence, les tentatives de réaliser des Western blots avec les lysats totaux ou les membranes isolées n’ont pas donné de signal. Par conséquent, nos résultats se limitent à l’activité de l’ACE2 qui, bien que faible, a été détectée de façon constante et peut être considérée comme un substitut de l’abondance relative des protéines. Ni le captopril ni le telmisartan n’ont eu d’effet significatif sur l’activité ACE2 dans les lysats pulmonaires totaux (figure supplémentaire 3).

De même, dans les membranes pulmonaires, l’activité ACE2 n’a pas été affectée par le captopril (figure 1E) ou le telmisartan (figure 1F).

Pour évaluer les quantités relatives d’ACE2 pouvant agir comme récepteur du SRAS-CoV-2, ce qui importe le plus est l’abondance de la protéine ACE2 pleine longueur, liée à la membrane. Dans le tissu pulmonaire, la protéine ACE2 n’est détectable que dans les pneumocytes de type 2. Dans ce type de cellule, la protéase transmembranaire, sérine 2 (TMPRSS2), une protéase essentielle à l’activation et à la fusion du complexe SARS-CoV-2 et ACE2, est également présente.1,10

Dans les épithéliums polarisés comme ceux des poumons, des reins et de l’intestin, l’ACE2 sous sa forme complète est ancrée à la membrane plasmique apicale.7,8,10 Nous montrons ici que le captopril et le telmisartan diminuent tous deux la protéine ACE2 dans les membranes rénales sans affecter de manière significative l’abondance de la protéine dans les lysats rénaux totaux (Figure 1). Le captopril, en particulier, a produit une baisse marquée de la protéine ACE2 dans les membranes rénales tout en augmentant l’ACE2 cytosolique (Figure 1).

En conclusion, l’ablation génétique et l’inhibition de l’ACE rénale sont toutes deux accompagnées d’une réduction de l’expression de l’ACE2 rénale. Cela suggère que les changements dans l’expression d’une enzyme peuvent provoquer des changements de même sens dans l’autre homologue, de sorte que la formation et la dégradation de l’angiotensine II peuvent être régulées. L’administration d’un inhibiteur de l’ECA, le captopril, et d’un ARA, le telmisartan, a diminué l’expression de la protéine ACE2 dans les membranes isolées des reins. Chaque type d’inhibiteur du SRA n’a eu aucun effet détectable sur l’activité de l’ACE2 dans les membranes isolées des poumons. L’ensemble de ces résultats montre que l’activité de l’ECA2 n’est pas accrue dans deux organes qui sont des sites cibles potentiels de l’infection par le SRAS-CoV-2. En fait, dans les membranes apicales des reins, la protéine ACE2 est diminuée après l’administration de captopril et de telmisartan. Par conséquent, nous concluons que les inhibiteurs du SRA n’augmentent pas l’ACE2 dans les épithéliums pulmonaires ou rénaux. Si les modifications de l’ACE2 pleine longueur sont effectivement suffisantes pour affecter l’infectivité du SRAS-CoV-2, le risque ne peut pas être augmenté par les inhibiteurs de l’ECA ou les ARA. Cette découverte expérimentale dans les organes de la souris soutient la position de nombreuses sociétés médicales et de publications récentes exprimant l’opinion que l’utilisation des bloqueurs du SRA doit être poursuivie chez les patients à risque de contracter le COVID-19. Les essais cliniques en cours peuvent ou non montrer un bénéfice de l’utilisation des bloqueurs du SRA chez les patients atteints de COVID-19, mais ce qui est clair, c’est qu’il n’y a pas de risque accru d’infectivité en utilisant les bloqueurs du SRA.

• Copyright © 2020 par la Société américaine de néphrologie

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