Codélétion des bras chromosomiques 1p & 19q
La perte combinée d’une copie des bras chromosomiques 1p et 19q se produit dans la majorité des oligodendrogliomes et des oligodendrogliomes anaplasiques, ainsi que dans un nombre important d’oligoastrocytomes et d’oligoastrocytomes anaplasiques. Elle est la conséquence d’une translocation déséquilibrée à bras entier entre les chromosomes 19 et 1 avec la perte du chromosome dérivé t(1p;19q). Cette signature est un facteur pronostique fort et également un facteur prédictif de réponse à la chimiothérapie ainsi qu’à la radiothérapie.
La codélétion des chromosomes 1p et 19q est un événement génétique précoce dans la tumorigenèse oligodendrogliale. Son impact prédictif a été rapporté pour la première fois par Cairncross et al, démontrant que la codélétion était un facteur prédictif fort de réponse au régime procarbazine, lomustine et vincristine (PCV) et de survie sans progression plus longue dans les oligodendrogliomes anaplasiques. Il a également été démontré que la codétion 1p/19q est un facteur prédictif d’une meilleure issue chez les patients atteints de tumeurs oligodendrogliales traitées par radiothérapie. Dans les oligodendrogliomes de bas grade et anaplasiques, la codétion 1p/19q est prédictive d’une survie sans progression et d’une survie globale plus longue après chimiothérapie, radiothérapie ou les deux. La survie médiane est de 12 à 15 ans dans les oligodendrogliomes de bas grade et de plus de 7 ans dans les oligodendrogliomes anaplasiques avec codétion 1p/19q, contre 5 à 8 ans et 2 à 3 ans, respectivement, en l’absence de ce grade. On ne sait toujours pas si la perte du code 1p/19q est un facteur prédictif de l’efficacité de la thérapie ou si elle indique simplement une histoire naturelle différente, et les données disponibles sont contradictoires : d’une part, Weller et al. n’ont trouvé aucune différence de résultat en fonction du statut 1p/19q chez les patients atteints de tumeurs oligodendrogliales de grade II et III qui n’ont pas reçu de radiothérapie ni de chimiothérapie. En revanche, Ricard et al. ont montré que le taux de croissance est significativement plus lent dans les tumeurs de grade II avec codélétion 1p/19q par rapport aux tumeurs sans codélétion.
La distinction entre la perte complète et partielle du chromosome 1p est particulièrement importante en raison de leur signification pronostique opposée : les délétions distales partielles du chromosome 1p se produisent dans les tumeurs astrocytaires et sont associées à un mauvais résultat, alors que la perte du chromosome 1p entier – associée à la délétion 19q entière – est une caractéristique commune des tumeurs oligodendrogliales et prédit un résultat favorable dans ce type de tumeur. Dans ce contexte, le choix des techniques d’identification de la codélétion est particulièrement crucial : certaines techniques largement utilisées telles que la FISH (notamment lorsqu’elle teste le locus 1p36 seul) ou l’analyse des marqueurs microsatellites peuvent échouer à distinguer spécifiquement cette codélétion complète 1p/19q des délétions partielles. Des méthodes plus spécifiques et plus puissantes, comme le tableau d’hybridation génomique comparative ou la peinture de bras chromosomiques, doivent être privilégiées pour distinguer les deux types de pertes 1p et identifier le t(1q;19p). Tous les efforts précédents pour identifier le gène putatif impliqué dans la translocation – y compris la cartographie génomique à haute densité – ont échoué, et le mécanisme à l’origine de cette translocation reste inconnu.
La codélétion 1p/19q est mutuellement exclusive avec la mutation TP53 et l’amplification EGFR, fréquemment associée à la méthylation du promoteur MGMT, et toujours associée à une mutation IDH1 ou IDH2 (voir plus loin). L’hyperméthylation du promoteur MGMT est significativement plus fréquente et le pourcentage de sites CpG méthylés était significativement plus élevé dans les tumeurs à codélétion 1p/19q par rapport aux tumeurs 1p et/ou 19q intactes. La fréquence élevée de méthylation du promoteur MGMT dans les gliomes à codification 1p/19q pourrait expliquer en partie leur chimiosensibilité. L’expression génétique par microarray a démontré que les gliomes à codélétion 1p/19q ont un profil d’expression génétique proneural, qui a été associé à un bon pronostic dans les gliomes de haut grade. Parmi ces gènes proneuraux, l’un des plus différentiellement exprimés était l’INA, qui code l’α-internexine (INA), une protéine interagissant avec les neurofilaments. Dans le but d’identifier un marqueur simple et fiable de la codélétion 1p/19q dans les gliomes, nous avons évalué l’expression d’INA par immunohistochimie dans une série de 122 gliomes. Dans les tumeurs oligodendrogliales, l’expression d’INA est un marqueur de substitution pour la codélétion 1p/19q avec une spécificité de 86%, une sensibilité de 96%, une valeur prédictive positive de 76% et une valeur prédictive négative de 98%. Dans les gliomes de grade III, de manière similaire à la codétion 1p/19q, l’expression positive de l’INA était corrélée à une meilleure survie sans progression (52,6 vs 8,7 mois) et à une meilleure survie globale (121,1 vs 31,4 mois).
Parce qu’elle est un facteur pronostique fort dans les oligodendrogliomes de bas grade et anaplasiques, et qu’elle est prédictive de la réponse à la chimio et à la radiothérapie, la codétion 1p/19q est actuellement utilisée comme critère de sélection (ex, l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer 26053-22054 et le North Central Cancer Treatment Group N0577 dans les gliomes anaplasiques) ou comme critère de stratification (par exemple, l’EORTC 22033-26033 et l’ECOG E3F05 dans les gliomes de bas grade) dans les essais cliniques en cours.