Fluorouracile injectable

PRECAUTIONS

Généralités

Le fluorouracile est un médicament hautement toxique dont la marge de sécurité est étroite. L’utilisation du fluorouracile peut entraîner une toxicité hématologique grave, des hémorragies gastro-intestinales et même la mort, malgré une sélection méticuleuse des patients et un ajustement minutieux de la posologie. Bien que la toxicité sévère soit plus probable chez les patients à faible risque, des décès peuvent être rencontrés occasionnellement même chez des patients en relativement bon état.

Le traitement doit être interrompu rapidement dès l’apparition d’un des signes de toxicité suivants :

1. Stomatite ou oesophagopharyngite, au premier signe visible.
2. Leucopénie (numération leucocytaire inférieure à 3500) ou chute rapide du nombre de globules blancs.
3. Vomissements, intraitables.
4. Diarrhée, selles fréquentes ou selles liquides.
5. Ulcération et saignement gastro-intestinaux.
6. Trombocytopénie (plaquettes inférieures à 100 000).
7. Hémorragie de n’importe quel site.

L’administration de 5-fluorouracile a été associée à la survenue d’un syndrome de palmo-plantarerythrodysesthésie, également connu sous le nom de syndrome main-pied. Ce syndrome a été caractérisé par une sensation de fourmillement dans les mains et les pieds qui peut évoluer au cours des jours suivants vers une douleur lors de la prise d’objets ou de la marche. Les paumes et les plantes deviennent symétriquement enflées et érythémateuses avec une sensibilité des phalanges distales, éventuellement accompagnée d’une desquamation.L’interruption du traitement est suivie d’une résolution progressive sur 5 à 7 jours. Bien que la pyridoxine ait été rapportée pour améliorer le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies.

Tests de laboratoire

La numération des globules blancs avec différentiel est recommandée avant chaque dose.

Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Carcinogenèse

Des études à long terme chez l’animal visant à évaluer le potentiel cancérigène du fluorouracile n’ont pas étéconduites. Cependant, aucun signe de cancérogénicité n’a été observé chez de petits groupes de rats auxquels on a administré du fluorouracile par voie orale à des doses de 0,01, 0,3, 1 ou 3 mg par rat 5 jours par semaine pendant 52 semaines, suivies d’une période d’observation de six mois. De même, dans d’autres études, 33 mg/kg de fluorouracile ont été administrés par voie intraveineuse à des rats mâles une fois par semaine pendant 52 semaines, suivis d’une période d’observation pendant le reste de leur vie, sans qu’aucun signe de cancérogénicité ne soit observé. Des souris femelles ont reçu 1 mg de fluorouracile par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 16 semaines, sans effet sur l’incidence des adénomes pulmonaires. Sur la base des données disponibles, aucune évaluation ne peut être faite du risque cancérogène du fluorouracile pour l’homme.

Mutagenèse

Une transformation oncogène de fibroblastes d’embryon de souris a été induite in vitro par le fluorouracile,mais la relation entre l’oncogénicité et la mutagénicité n’est pas claire. Le fluorouracile s’est révélé mutagène pour plusieurs souches de Salmonella typhimurium, notamment TA 1535, TA 1537 et TA 1538, et pour Saccharomyces cerevisiae, bien qu’aucune preuve de mutagénicité n’ait été trouvée avec les souches de Salmonella typhimurium TA 92, TA 98 et TA 100. En outre, un effet positif a été observé dans le test du micronoyau sur les cellules de la moelle osseuse de la souris, et le fluorouracile à des concentrations très élevées a produit des cassures chromosomiques dans les fibroblastes de hamster in vitro.

Détérioration de la fertilité

Le fluorouracile n’a pas été suffisamment étudié chez les animaux pour permettre une évaluation de ses effets sur la fertilitéet la performance générale de reproduction. Cependant, il a été démontré que des doses de 125 ou 250 mg/kg, administrées par voie intrapéritonéale, induisent des aberrations chromosomiques et des modifications de l’organisation chromosomique des spermatogonies chez le rat. La différenciation spermatogoniale a également été inhibée par le fluorouracile, entraînant une infertilité transitoire. Cependant, dans des études portant sur une souche de souris sensible à l’induction d’anomalies de la tête des spermatozoïdes après exposition à une gamme de mutagènes chimiques et de carcinogènes, le fluorouracile n’a produit aucune anomalie à des doses orales allant jusqu’à 80 mg/kg/jour. Chez les rats femelles, le fluorouracile, administré par voie intrapéritonéale à des doses hebdomadaires de 25 ou 50 mg/kg pendant 3 semaines au cours des phases pré-ovulatoires de l’ovogenèse, a réduit de manière significative l’incidence des accouplements fertiles, a retardé le développement des embryons pré- et post-implantation, a augmenté l’incidence de la létalité pré-implantation et a induit des anomalies chromosomiques chez ces embryons. Dans une étude limitée chez le lapin, une dose unique de 25 mg/kg de fluorouracile ou 5 doses quotidiennes de 5 mg/kg n’ont pas eu d’effet sur l’ovulation, n’ont pas semblé affecter l’implantation et n’ont eu qu’un effet limité sur la destruction des zygotes. Les composés tels que le fluorouracile, qui interfèrent avec la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines, pourraient avoir des effets négatifs sur la gamétogenèse.

Grossesse

Grossesse de catégorie D.

Voir MISES EN GARDE.

Effets non montératogènes

Le fluorouracile n’a pas été étudié chez l’animal pour ses effets sur le développement péri et postnatal.Cependant, il a été montré que le fluorouracile traverse le placenta et entre dans la circulation fœtale chez le rat.L’administration de fluorouracile a entraîné une augmentation des résorptions et de la létalité embryonnaire chez le rat. Chez le singe, des doses maternelles supérieures à 40 mg/kg ont entraîné l’avortement de tous les embryons exposés au fluorouracile. On peut s’attendre à ce que les composés qui inhibent la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines aient des effets indésirables sur le développement péri- et postnatal.

Mères allaitantes

On ne sait pas si le fluorouracile est excrété dans le lait maternel. Le fluorouracile inhibant la synthèse de l’ADN, de l’ARN et des protéines, les mères ne doivent pas allaiter lorsqu’elles reçoivent ce médicament.

Utilisation pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.