Abstract
L’application de 12-O-tétradécanoylphorbol-13-acétate (TPA) sur la peau de souris entraîne une induction importante et rapide de l’ornithine décarboxylase épidermique (ODC ; EC 4.1.1.17), un changement phénotypique proposé comme étant essentiel à la promotion des tumeurs cutanées. L’induction de l’activité ODC par le TPA a été inhibée par un traitement préalable de la peau avec des inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines dans l’ordre suivant : indométhacine > naproxène > acide flufénamique > acide acétylsalicylique. En revanche, la dexaméthasone, un anti-inflammatoire stéroïdien, était inefficace à une dose de 280 nmol.
L’effet inhibiteur de l’indométhacine sur l’induction de l’ODC s’est révélé spécifique. La dose de 280-nmol d’indométhacine qui a inhibé l’induction de l’activité de l’ODC de 80% n’a pas inhibé l’induction par le TPA des activités de la S-adénosylméthionine décarboxylase et de l’adénosine cyclique 3′:5′-monophosphate phosphodiestérase (EC 3.1.4.17). En outre, le traitement à l’indométhacine n’a affecté ni la synthèse normale des protéines épidermiques ni la synthèse de l’ADN.
L’inhibition par les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines de l’induction de l’activité de l’ODC par le TPA a été complètement surmontée par l’application simultanée d’environ 25 à 100 nmol de prostaglandines E1, E2, D2 ou de l’analogue 6,9-thio de la prostaglandine I2 avec le TPA. En revanche, les prostaglandines F1α et F2α, la 6-céto-prostaglandine F1α ou l’acide arachidonique à des doses allant jusqu’à 100 nmol ont été inefficaces. L’application de 17 nmol de TPA a entraîné une augmentation d’environ 3 fois des niveaux épidermiques de prostaglandines E et F, et cette augmentation a été bloquée par un prétraitement avec 280 nmol d’indométhacine.
L’application de 280 nmol d’indométhacine avant chaque traitement au TPA a inhibé de manière significative la formation de papillomes cutanés. La prostaglandine E2 seule ne pouvait ni induire l’activité de l’ODC épidermique ni favoriser les tumeurs cutanées dans une expérience d’initiation/promotion. Cependant, une potentialisation de l’activité ODC induite par le TPA par la prostaglandine E2 a été observée.
Les résultats selon lesquels l’application d’indométhacine avant le traitement au TPA inhibe l’accumulation de prostaglandines, l’induction de l’activité ODC et la formation de papillomes cutanés suggèrent que (a) les prostaglandines E1, E2, D2 et I2 peuvent jouer un rôle dans l’induction de l’activité ODC par le TPA et que (b) l’activité ODC induite par le TPA peut être un élément important du mécanisme de promotion des tumeurs cutanées.