Intoxication au paracétamol

Synonymes : intoxication à l’acétaminophène

Contexte

Le paracétamol est largement disponible et existe depuis les années 1950. Il est largement prescrit et bon marché en vente libre, ce qui en fait un médicament fréquemment pris en surdose. Il s’agit d’un analgésique très utile (seul ou en association) et d’un antipyrétique. On le trouve normalement sous forme de comprimé de 500 mg, mais il est souvent associé à d’autres principes actifs dans diverses préparations.

Au Royaume-Uni, c’est l’un des agents d’automutilation intentionnelle les plus courants. En Angleterre et au Pays de Galles, 219 décès par empoisonnement au paracétamol et à ses composés ont été enregistrés en 2016. Cela représente une augmentation de 11 % par rapport à l’année précédente. Dans une étude menée par des médecins généralistes anglais, le paracétamol est apparu comme l’agent d’automutilation le plus courant chez les jeunes de 10 à 24 ans. L’intoxication au paracétamol est la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique aiguë (IAA).

Pour réduire l’incidence des surdoses de paracétamol, une législation a été adoptée au Royaume-Uni en 1998 pour limiter le nombre de comprimés pouvant être achetés en une seule fois : 16 comprimés actuellement (jusqu’à 32 comprimés dans les pharmacies). En outre, le paracétamol était fourni sous blister, ce qui rendait l’obtention des comprimés réels plus longue.

La limitation de la taille des emballages a permis de réduire la taille des surdoses et le nombre de décès et de transplantations hépatiques en Angleterre et au Pays de Galles, mais pas en Ecosse. Certains auteurs ont cependant contesté cette baisse.

Il est important de se rappeler que, lorsqu’il est utilisé à des niveaux thérapeutiques, le paracétamol est généralement sûr et efficace. Cependant, la prise de >100mg/kg ou >4 g par jour pendant quelques jours est connue pour entraîner une hépatotoxicité.

Un surdosage en paracétamol peut survenir intentionnellement et accidentellement – ce dernier cas étant dû au nombre élevé de produits combinés disponibles en vente libre. Il existe également de fréquents cas d’intoxication accidentelle chez les enfants.

Toxicité

Pour autant, le paracétamol peut provoquer des effets indésirables graves ou mortels à environ 150 mg/kg pour de nombreux adultes. Il existe une variabilité considérable entre les patients qui dépend de l’âge, de la santé et des substances prises avec le paracétamol.

Le niveau est plus élevé chez les jeunes enfants.

Il existe un argument théorique pour un risque accru en cas d’induction enzymatique ou de faibles réserves de glutathion. Il existe des rapports de cas de personnes atteintes d’alcoolisme chronique prenant des surdoses relativement faibles ou même des doses thérapeutiques de paracétamol qui développent une insuffisance hépatique. Toutefois, un examen attentif de ces rapports de cas fait apparaître certaines incohérences et suggère qu’il n’est pas certain qu’ils apportent tous des preuves substantielles à l’appui de l’hypothèse. Une revue de la littérature a conclu qu’il y avait peu de preuves cliniques de bonne qualité pour suggérer que des groupes de personnes étaient plus à risque de lésions hépatiques que d’autres.

Pathophysiologie

Après avoir été pris par voie orale, le paracétamol est bien absorbé par l’estomac et l’intestin grêle. Il atteint un pic de concentration plasmatique en une heure mais ce délai peut être de 30 minutes s’il est pris sous forme liquide ou rapidement absorbée. Il est principalement inactivé par le foie par conjugaison conduisant à deux métabolites : glucuronide ou sulfate. Il est ensuite excrété par voie rénale dans les urines.

• Lors d’une prise en surdose, la conjugaison hépatique devient inondée, entraînant le métabolisme du paracétamol par une voie alternative.
• Il en résulte un métabolite toxique, la N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI), qui est lui-même inactivé par le glutathion, empêchant rapidement tout dommage.
• Lorsque les réserves de glutathion sont épuisées à moins de 30% environ, la NAPQI réagit avec les aspects nucléophiles de la cellule, entraînant une nécrose. La nécrose se produit dans le foie et dans les tubules rénaux.

On pense que la toxicité est accrue chez les patients présentant une induction du système P450 par des médicaments tels que la rifampicine, le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et l’alcool. Cela peut se produire chez les patients ayant de faibles réserves de glutathion, comme produit de :

• Variation génétique.
• Statut séropositif pour le VIH.
• Malnutrition.
• Maladie hépatique liée à l’alcool ou autre.

Toutefois, des travaux récents ont jeté un doute sur le fait que l’induction du système P450 ait un quelconque effet sur la toxicité du paracétamol.

Les patients pédiatriques (âgés de moins de 5 ans) semblent mieux s’en sortir après une intoxication au paracétamol, peut-être en raison d’une plus grande capacité de conjugaison avec le sulfate, d’une détoxification accrue du NAPQI ou de plus grandes réserves de glutathion. Cependant, il ne faut pas supposer que le traitement chez les enfants doit être différent de celui des adultes, car aucune étude contrôlée n’a soutenu une thérapie pédiatrique alternative.

Caractéristiques cliniques

• Communément, les patients sont asymptomatiques pendant les 24 premières heures ou présentent des symptômes abdominaux non spécifiques (tels que nausées et vomissements).
• La nécrose hépatique commence à se développer après 24 heures (transaminases élevées, douleur du quadrant supérieur droit et ictère) et peut évoluer vers une insuffisance hépatique aiguë.
• Les patients peuvent également développer :
  • une encéphalopathie.
  • une oligurie.
  • une hypoglycémie.
  • une insuffisance rénale – se produit généralement vers le troisième jour.
  • une acidose lactique.

Évaluation

Histoire

• Nombre de comprimés, formulation, tout comprimé concomitant (inclure les remèdes à base de plantes comme substances, telles que le millepertuis – un inducteur enzymatique).
• Heure du surdosage.
• Risque de suicide – une note a-t-elle été laissée ?
• Si de l’alcool a été pris. L’ingestion aiguë d’alcool peut inhiber les enzymes hépatiques et réduire la production de la toxine NAPQI, tandis que l’alcoolisme chronique peut l’augmenter (bien que la base de preuves soutenant ces préoccupations soit théorique plutôt que fondée sur l’expérience).

Examen

• En général, il y a très peu à trouver, jusqu’à ce que le patient développe l’ALF.
• Si l’ALF se développe, les éléments suivants peuvent être observés : ictère, volet hépatique, encéphalopathie et hépatomégalie sensible.

Investigations

• Taux de paracétamol : prendre le taux de paracétamol quatre heures après l’ingestion, ou dès l’arrivée du patient si :
• Le temps de surdosage est supérieur à quatre heures.
• Surdosage échelonné (dans les surdosages échelonnés, le taux n’est pas interprétable sauf pour confirmer l’ingestion).
• U&E, créatinine – pour rechercher une insuffisance rénale et avoir une valeur de référence.
• LFTs : peuvent être normales si le patient se présente tôt mais peuvent s’élever à ALT >1000 UI/L. C’est le taux d’enzyme pris pour indiquer une hépatotoxicité.
• Glucose : l’hypoglycémie est fréquente dans la nécrose hépatique – la glycémie capillaire doit être vérifiée toutes les heures.
• Écran de coagulation : le temps de prothrombine est le meilleur indicateur de la gravité de l’insuffisance hépatique et l’INR doit être vérifié toutes les 12 heures.
• Gaz du sang artériel ; l’acidose peut survenir à un stade très précoce, même lorsque le patient est asymptomatique. Elle est observée chez jusqu’à 10% des patients atteints d’ALF.
• La NFS et les taux de salicylate ne sont pas systématiquement requis.

Des études en cours examinent l’utilisation de biomarqueurs de toxicité pour faire une prédiction plus précise du surdosage en paracétamol, afin de surmonter la dépendance à l’égard des informations sur le temps écoulé depuis l’ingestion et la dose initiale (qui sont souvent obtenues auprès du patient ou de tiers et peuvent être très imprécises).

Gestion

La gestion immédiate d’une personne qui a pris une dose potentiellement toxique d’une substance au cours de l’heure précédente, est couverte dans l’article séparé Empoisonnement aigu – Mesures générales.

L’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) a modifié les directives sur la gestion du surdosage en paracétamol en septembre 2012. Celles-ci sont beaucoup plus simplifiées et comprennent un nomogramme actualisé à ligne unique.

Il convient de noter que ce nomogramme est ultra-conservateur et qu’il n’existe pas de consensus international sur la gestion du surdosage en paracétamol.

Tous les patients dont le taux plasmatique de paracétamol chronométré est tracé sur ou au-dessus de la ligne tracée entre 100 mg/L à 4 heures et 15 mg/L à 15 heures après l’ingestion, doivent recevoir de l’acétylcystéine. Ceci indépendamment des facteurs de risque qu’ils peuvent présenter en matière d’hépatotoxicité.

S’il y a un doute sur le moment de l’ingestion (y compris une surdose échelonnée sur une heure ou plus), l’acétylcystéine doit être administrée sans délai. Il n’est pas nécessaire de se référer au nomogramme de traitement.

Les intoxications au paracétamol liées au paracétamol à libération modifiée, au paracétamol intraveineux, aux doses massives de paracétamol (>1 g/kg) et aux surdoses de plusieurs médicaments doivent être discutées avec un expert en toxicologie lorsque cela est possible.

Référer aux soins intensifs en cas d’insuffisance hépatique fulminante – les personnes traitées par N-acétylcystéine (NAC) à l’équipe médicale et tous les para-suicides à l’équipe psychiatrique.

Traitement par N-acétylcystéine

On pense que la NAC agit par un certain nombre de mécanismes protecteurs. Elle agit comme un précurseur du glutathion, favorisant la conjugaison normale de tout paracétamol restant, et fournit également des thiols qui fonctionnent comme antioxydants. Il est pratiquement efficace à 100 % pour prévenir les lésions hépatiques lorsqu’il est administré dans les huit heures suivant l’ingestion. Après huit heures, l’efficacité diminue fortement.

Trois perfusions intraveineuses consécutives doivent être administrées, comme suit :

Il n’existe aujourd’hui aucune contre-indication spécifique à l’utilisation de l’acétylcystéine. Même en cas de réaction précédemment rapportée, les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques.

Des tableaux de dosage spécifiques en fonction du poids sont disponibles pour guider le professionnel de santé. Les enfants reçoivent les mêmes doses et le même traitement que les adultes, mais avec une quantité réduite de liquide intraveineux, car la surcharge liquidienne est un risque potentiel.

Un traitement complet comprend trois doses consécutives, administrées de manière séquentielle, sans pause entre les perfusions.

Le traitement se poursuit généralement pendant toute la durée une fois que la NAC est commencée, indépendamment de tout taux plasmatique. Cela prend généralement 24 heures. La NAC peut être arrêtée si elle a été commencée avant qu’un niveau de paracétamol approprié soit effectué, si le niveau est inférieur à la ligne de traitement (lorsque le nomogramme est valide) et que le patient a des LFT normaux et est asymptomatique. La NAC est généralement poursuivie si les analyses sanguines sont toujours significativement anormales après le premier traitement. La dose dépend des protocoles locaux mais est souvent au taux de la troisième (dernière) poche administrée.

Avant la sortie, il est judicieux de revérifier l’INR, les tests rénaux et les LFT. Il faut conseiller aux patients de revenir si des vomissements surviennent après leur sortie.

Présentation tardive

Le traitement des patients se présentant plus de 24 heures après l’ingestion est controversé. La gestion est détaillée sur Toxbase® et est similaire à la présentation entre 8 et 24 heures après le surdosage.

• Mesurer l’INR, la créatinine, l’ALT et l’équilibre acide/base du sang veineux ou le bicarbonate.
• Si l’un de ces éléments est anormal, discuter avec le Centre national d’information sur les poisons le plus proche (0870 600 6266).

NB : la concentration plasmatique de paracétamol >24 heures après le surdosage est susceptible d’être inférieure à la limite de détection, même après un surdosage important. Une concentration mesurable de paracétamol plus de 24 heures après l’ingestion indique soit un surdosage très important, soit une erreur dans le moment de l’ingestion, soit un surdosage échelonné. Un traitement antidote complet doit normalement être administré aux patients chez lesquels du paracétamol est détecté.

Surdosage de paracétamol pendant la grossesse

Le paracétamol est le médicament le plus fréquemment pris en surdosage pendant la grossesse. Les métabolites toxiques qui en résultent peuvent traverser le placenta et entraîner une nécrose hépatocellulaire des cellules hépatiques maternelles et fœtales.

La NAC peut fixer les métabolites toxiques dans la circulation maternelle et fœtale lors de la traversée du placenta. La NAC semble être sûre pendant la grossesse et doit donc être administrée.

Critères d’orientation vers une unité spécialisée

• Encéphalopathie ou pression intracrânienne (PIC) élevée. Les signes d’œdème du SNC comprennent une TA >160/90 mm Hg (soutenue) ou de brèves hausses (systolique >200 mm Hg), une bradycardie, une posture décérébrée, des spasmes des extenseurs et de mauvaises réponses des pupilles. La surveillance de la PIC peut aider.
• INR >2,0 à ou avant 48 heures ou >3,5 à ou avant 72 heures (donc mesurer l’INR toutes les 12 heures). Le pic d’élévation se produit vers 72-96 heures. Les TFL ne sont pas de bons marqueurs de la mort hépatocytaire.
• Influence rénale (créatinine >200 μmol/L). Surveiller le débit urinaire et l’U&E quotidienne et la créatinine sérique (utiliser l’hémodialyse si >400 μmol/L).
• Phosphore sanguin <7,3 (l’acidose lactique entraîne une hypoxie tissulaire).
• Pension artérielle systolique <80 mm Hg malgré une réanimation liquidienne adéquate.
• Hypoglycémie.
• Acidose métabolique (pH <7,3 ou bicarbonate <18 mmol/L).

Prognostic

La mortalité de l’insuffisance hépatique sévère est <5% avec de bons soins de soutien.

Bien que la transplantation hépatique n’ait qu’une application limitée, les patients doivent être identifiés le plus tôt possible, de préférence le deuxième jour. Les données actuelles indiquent un mauvais pronostic si :

• Un pH artériel <7,30 (concentration en ions hydrogène >50 nmol/L) le deuxième jour ou après le deuxième jour suivant le surdosage (retrouvé dans ~70% des cas de mauvais pronostic).
• Une combinaison d’un temps de prothrombine de plus de 100 secondes (INR >6.5), d’une créatinine plasmatique >300 μmol/L et d’une encéphalopathie hépatique de grade 3 ou 4 (taux de survie de 17 % seulement).
• Une augmentation du temps de prothrombine entre le troisième et le quatrième jour après le surdosage.

La transplantation de foie est probablement contre-indiquée chez les patients présentant une hypotension sévère, un œdème cérébral sévère et une infection grave.