La 5-Méthoxy-α-méthyltryptamine (5-MeO-AMT) est un dérivé de la tryptamine qui est utilisé de manière récréative en raison de ses effets hallucinogènes et élévateurs d’humeur rapportés. Des études suggèrent que les effets psychopharmacologiques des tryptamines impliquent l’activation des récepteurs sérotoninergiques 2a (5-HTR2a) dans le cerveau. La réponse à la contraction de la tête (HTR) est largement utilisée comme corrélat comportemental pour évaluer l’activité agoniste 5-HTR2a d’un médicament. Nous avons donc cherché à savoir si le 5-MeO-AMT induit une HTR chez la souris et avons exploré son mécanisme d’action. Le 5-MeO-AMT (0,3, 1, 3, 10 mg/kg) a été administré une fois par jour pendant 7 jours, et la HTR a été mesurée après 1 jour (aigu) et 7 jours (répété) d’administration. Une autre cohorte de souris a été traitée avec l’antagoniste 5-HTR2a ketanserin (KS) avant l’administration de 5-MeO-AMT. Nous avons mesuré les niveaux d’ARNm de 5-HTR2a et de 5-HTR2c dans le cortex préfrontal des souris traitées de façon aiguë ou répétée par le 5-MeO-AMT. Nous avons réalisé un western blotting pour déterminer les effets du médicament sur l’expression de la protéine G (Gq/11), de la protéine kinase C gamma (PKC-γ) et des kinases 1/2 régulées par le signal extracellulaire (ERK1/2), ainsi que sur la phosphorylation de la PKC-γ et de l’ERK1/2. De plus, nous avons évalué les effets récompensants et renforçants potentiels de la 5-MeO-AMT en utilisant des paradigmes de sensibilisation locomotrice, de préférence de place conditionnée (PPC) et d’auto-administration (SA). L’administration aiguë de 5-MeO-AMT a déclenché la RHE, tandis que l’administration répétée a entraîné une tolérance. Le KS a bloqué l’HTR induite par le 5-MeO-AMT. Le 5-MeO-AMT a augmenté les niveaux d’ARNm de 5-HTR2a et a induit la phosphorylation de PKC-γ dans le cortex préfrontal. La 5-MeO-AMT n’a pas induit de sensibilisation locomotrice, de CPP ou de SA. Cette étude montre que le 5-MeO-AMT induit la HTR par l’activation de 5-HTR2a dans le cortex préfrontal, et pourrait avoir un faible potentiel d’abus.