La taille de la tumeur et l’invasion vasculaire prédisent les métastases à distance dans le cancer du sein de stade I. Le grade distingue les métastases précoces et tardives | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSION

De nos jours, les patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I constituent un groupe important de patientes de bon pronostic. Néanmoins, un traitement adjuvant est souvent envisagé chez ces patientes, et plusieurs facteurs pronostiques sont utilisés pour sélectionner celles qui pourraient bénéficier de ce traitement. Notre étude confirme l’importance de plusieurs facteurs pronostiques qui peuvent tous être dérivés d’une simple lame colorée à l’hématoxyline et à l’éosine. En analyse univariée, nous avons trouvé des différences significatives pour la taille de la tumeur, le grade de Bloom et Richardson, le pléomorphisme nucléaire, le nombre de figures mitotiques et l’invasion des vaisseaux, comme l’ont également trouvé plusieurs autres auteurs (récemment revu par Mirza et collègues5). Dans notre étude, les différences de survie sans maladie (DFS) ne peuvent pas être expliquées par une sous-stadification car le nombre de ganglions lymphatiques examinés était le même pour les deux groupes. Comme d’autres14, nous n’avons pas pu confirmer un désavantage pour un nombre élevé de ganglions lymphatiques négatifs, comme l’ont trouvé Camp et al.15

La taille de la tumeur est un facteur pronostique bien établi, et ici nous confirmons une différence en ce qui concerne la DFS entre les petites et les grandes tumeurs T1, même en utilisant une analyse multivariée. D’autres ont fait des observations similaires dans les tumeurs T1 en ce qui concerne la DFS,1,16-20 et également en ce qui concerne la survie globale.16,17,21

L’importance du grade de la tumeur est plus fortement débattue.22,23 Le grade, en utilisant différents critères, comme dans notre étude, a été rapporté comme un facteur pronostique dans le carcinome de stade I.16,24 La classification a été rendue plus reproductible et cohérente par la modification de Nottingham du système de classification de Bloom et Richardson.12 La reproductibilité de ce système de classification a été testée et est acceptable,25-27 et semble avoir une valeur pronostique en ce qui concerne la survie sans progression et le décès dans les petits cancers sans ganglions.1,3,19-22,27,28 Cependant, certaines études ne rapportent pas d’effet pronostique du grade dans les tumeurs sans ganglions.29 Dans l’analyse univariée des facteurs pronostiques pathologiques, nous avons également trouvé une différence significative pour le grade de la tumeur, mais celle-ci a disparu dans l’analyse multivariée, comme c’était le cas dans d’autres études.21,27 Les études qui ont conservé le grade après l’analyse multivariée diffèrent de notre étude en incluant un plus petit nombre de facteurs pronostiques,1 ou en n’incluant que les rechutes précoces et aucune rechute tardive.28

« La sélection sur la base de la taille et du grade de la tumeur est supérieure à la sélection sur la base de la taille et de l’indice d’activité mitotique, qui est considérée comme équivalente »

Dans notre étude, la signification sur l’analyse univariée du nombre de figures mitotiques dépend de la façon dont les données sont représentées, ce qui peut expliquer certains des résultats apparemment contradictoires dans la littérature : il est significatif lorsqu’il est analysé en tant que variable continue, alors qu’il ne l’est pas lorsqu’il est analysé en tant que variable discrète, qu’il s’agisse de MAI ⩾ 10 versus < 10 ou qu’il y ait trois groupes de score du nombre de mitoses. Ces résultats sont en accord avec d’autres rapports,1,27,28 bien que d’autres études encore aient trouvé une valeur pronostique significative dans l’analyse de données non continues.21,30-33 Ces différences peuvent s’expliquer en partie par l’utilisation de différents seuils pour le nombre de figures mitotiques, qui ont été rapportés comme étant entre 0,2 et 30/10 champs de haute puissance, définissant deux et parfois trois groupes de patients.21,30,32,34 Un autre problème était la distribution déséquilibrée des cas en fonction du score mitotique, ce qui ajoute à la difficulté d’établir un seuil.32 Cela illustre le fait que compter les figures mitotiques n’est pas aussi simple qu’il n’y paraît.9 Néanmoins, une valeur seuil est nécessaire si l’activité mitotique est utilisée pour prendre des décisions thérapeutiques.

Le grade nucléaire et la formation de tubules ont été rapportés dans le passé comme des facteurs pronostiques dans le carcinome de stade I.35 Dans notre étude actuelle, nous avons confirmé la valeur pronostique du grade nucléaire, mais pas de la formation de tubules. Cependant, le grade nucléaire a été perdu comme facteur pronostique dans l’analyse multivariée, comme cela a été constaté par d’autres.21 Genestie et al n’ont pas non plus été en mesure de confirmer la valeur pronostique de ces facteurs.32 Les méthodes de notation du grade nucléaire et de la formation des tubules ont été critiquées comme étant peu reproductibles.36,37

La modification de Nottingham du système de gradation de Bloom et Richardson est utilisée pour le carcinome canalaire habituel et également pour des types particuliers de cancer du sein, comme le carcinome lobulaire invasif, le carcinome tubulaire et le carcinome colloïdal. Néanmoins, certaines études montrent un meilleur pronostic pour certains de ces types spéciaux.16,38 Nous n’avons pas été en mesure de confirmer ces résultats, probablement en raison du faible nombre de types de tumeurs spéciales inclus dans notre étude. Le type de tumeur n’a pas fait de différence pour les métastases à distance précoces ou tardives.

La présence de DCIS est surtout étudiée comme facteur pronostique de récidive locale. Certains auteurs suggèrent que le DCIS de haut grade avec des calcifications de type casting est également un facteur pronostique de récidive à distance.39,40 Tabar et al ont fait cette suggestion en se basant sur la présence de calcifications de type casting à la mammographie, sans corréler ces résultats avec les lames pathologiques.39 L’étude de Zunzubegui et al ne comprenait que 15 patientes présentant un DCIS de haut grade, ce qui empêche une analyse plus approfondie de leurs résultats.40 Nous n’avons pas été en mesure de confirmer la valeur pronostique du DCIS de haut grade pour la SSM, comme l’ont fait Quiet et al.4

Dans notre étude actuelle, l’invasion des vaisseaux est un facteur pronostique important pour la SSM et il était encore significatif dans l’analyse multivariée. Des observations similaires ont été faites par d’autres dans le cancer du sein sans envahissement ganglionnaire en ce qui concerne la DFS,4,16,17,20,28,41,42 et aussi pour la survie globale.17,21,41-43 Dans l’étude de Rosen et al, le pronostic des patientes avec une maladie T1N0 et un envahissement des vaisseaux lymphatiques était plus mauvais que celui des patientes avec une maladie T1N1, et ils ont suggéré que ces patientes reçoivent l’AST.17 Lauria et al ont également trouvé le risque relatif de décès pour l’envahissement des vaisseaux lymphatiques chez les patientes sans ganglions suffisamment élevé pour suggérer que ces patientes devraient recevoir un traitement adjuvant.43 L’envahissement des vaisseaux n’est pas toujours retenu dans l’analyse multivariée,28 et dans certaines études, il ne constitue pas un facteur pronostique.3

Les facteurs pronostiques sont utilisés dans la sélection des patientes, y compris les patientes avec une maladie de stade I, pour l’AST et/ou le traitement hormonal. Nous avons appliqué à notre étude les critères de sélection mis en avant dans les récentes directives néerlandaises pour l’AST afin de voir quelles patientes auraient été sélectionnées.6 Nos résultats montrent que la sélection sur la base de la taille et du grade de la tumeur est supérieure à la sélection sur la base de la taille et de l’AMI, qui est considérée comme équivalente. Cependant, on constate également que la sélection n’est pas parfaite puisque 30 des 50 patients présentant une récidive à distance n’auraient pas été sélectionnés pour un traitement adjuvant. De plus, 11 des 50 patients témoins sans récidive à distance auraient été sélectionnés pour l’AST. Proposer un traitement adjuvant aux patients dont la taille de la tumeur est ⩾ 1 cm, comme cela a été suggéré11, permettrait de sélectionner 47 des 50 patients présentant des métastases à distance, mais aussi 40 des 50 patients sans métastase à distance (tableau 2). Il faut se rappeler que nous avons réalisé une étude cas-témoins et que dans la population initiale, seuls 66 des 561 patients atteints de la maladie de stade I ont eu une récidive à distance, alors que 495 patients n’ont pas eu de récidive à distance. Cela montre que les critères de sélection pour l’AST sont encore imparfaits. Une modification du seuil du grade à partir duquel un traitement adjuvant est proposé a été suggérée comme solution à ce problème.26 Cependant, dans notre étude, le chevauchement des valeurs de gradation entre les patients avec une récidive et ceux sans récidive est considérable, ce qui suggère que cette solution n’est pas intéressante. Il a été suggéré par le passé que les patientes atteintes d’un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire d’une taille de 1,1 à 2,0 cm et présentant des emboles tumoraux lymphatiques devraient recevoir l’AST.16,43 Ce facteur pronostique a été inclus dans les directives canadiennes pour le traitement adjuvant du cancer sans envahissement ganglionnaire.10 Nos données sur l’invasion des vaisseaux soutiennent cette stratégie.

Dans une analyse séparée des patientes présentant des métastases à distance, nous avons utilisé le temps médian de 3,7 ans avant la métastase à distance pour diviser ce groupe en cas de métastase précoce et tardive. La comparaison de ces groupes pour le grade de Bloom et Richardson, l’indice mitotique et le grade nucléaire a montré une différence hautement significative, le grade 3, l’indice mitotique 3 et le grade nucléaire 3 étant associés à des métastases à distance précoces. Ceci suggère que ces facteurs ont une valeur pronostique en fonction de la durée du suivi de la maladie. Une observation similaire a été faite par Page et al pour le grade tumoral et l’indice mitotique.27 Il est intéressant de noter que le risque de récidive du cancer du sein dépend également du temps, avec deux pics – un pic précoce à environ 18 mois après la chirurgie et un second pic à environ 60 mois.44 Il a également été suggéré que l’AST est efficace pour prévenir certaines récidives précoces, mais n’est pas efficace pour prévenir les récidives tardives45.

En conclusion, notre présente étude montre que la taille de la tumeur et l’invasion des vaisseaux sont les meilleurs facteurs pronostiques de DFS chez les patientes atteintes d’un cancer du sein de stade I. Elle démontre également que les critères de sélection de l’AST pour ces patientes doivent être améliorés. De plus, nous montrons que certains facteurs pronostiques sont dépendants du temps, ce qui rend l’utilisation de ces facteurs comme critères de sélection pour l’AST plus compliquée.