Utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie : Rapport de consensus
Le profil avantages/risques des agents antipsychotiques atypiques par rapport aux agents conventionnels se reflète dans les recommandations selon lesquelles les agents atypiques doivent être utilisés non seulement comme traitement de première intention de la schizophrénie en général, mais aussi pour les patients présentant des effets indésirables inacceptables (principalement l’EPS avec les agents conventionnels), les patients en rechute qui ont précédemment connu une gestion insatisfaisante de leurs symptômes et les patients qui ont connu des problèmes de sécurité avec d’autres agents.L’aripiprazole a été autorisé dans l’UE en juin 2004. En raison de son efficacité et de son profil d’effets indésirables favorables, l’aripiprazole est bien positionné parmi les médicaments de premier choix pour la schizophrénie et peut constituer un choix particulièrement intéressant pour les patients dont la psychose est apparue pour la première fois ou pour les patients qui ont connu des problèmes d’effets secondaires lorsqu’ils ont reçu d’autres antipsychotiques. L’aripiprazole est facile à administrer une fois par jour et peut être pris avec ou sans nourriture. Les résultats de l’étude BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), un essai clinique de 8 semaines sur l’efficacité de l’aripiprazole mené en consultation externe, ont montré que 64 % des patients et 55 % des soignants ont attribué à l’aripiprazole la note la plus élevée du questionnaire sur les préférences en matière de médicaments, soit beaucoup mieux que leur médicament précédent. Dans l’essai BETA, >1200 patients ambulatoires atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif ont été changés de leur médicament antipsychotique précédent pour l’aripiprazole en raison d’une efficacité sous-optimale et/ou d’une incapacité à tolérer les effets indésirables. Un autre groupe de patients (n = 302) est passé à un antipsychotique autre que l’aripiprazole (olanzapine, rispéridone, quétiapine ou ziprasidone) ; seuls 34 % des patients et 19 % des soignants de ce groupe ont considéré qu’ils étaient passés à un médicament bien meilleur que le précédent.
Les recommandations contenues dans le présent rapport de consensus sont basées sur l’expérience clinique acquise avec l’aripiprazole dans des contextes de pratique réels par des experts du traitement de la schizophrénie. L’objectif principal de ces lignes directrices est de fournir des indications simples et claires pour l’utilisation de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie. Deux phases de traitement distinctes sont envisagées : le traitement de l’épisode aigu et le traitement d’entretien à long terme pour la prévention des rechutes. Il faut souligner que la posologie optimale de l’aripiprazole dépend des caractéristiques de chaque patient, des symptômes présentés et du contexte du traitement. Des facteurs tels que l’âge, les traitements antérieurs, la sensibilité au médicament, les antécédents familiaux, les comorbidités et les traitements concomitants doivent tous être pris en compte. Les ajustements posologiques ne sont pas systématiquement indiqués en fonction de l’âge, du sexe, de la race ou de l’insuffisance rénale ou hépatique, mais la dose normale d’aripiprazole doit être réduite d’au moins la moitié en cas d’administration simultanée d’inhibiteurs potentiels du cytochrome P450 (CYP) 3A4, tels que le kétoconazole, ou d’inducteurs potentiels du CYP2D6, tels que la fluoxétine ou la paroxétine. Lorsqu’un inducteur potentiel du CYP3A4, tel que la carbamazépine, est ajouté au traitement par l’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être augmentée (doublée dans le cas spécifique de la carbamazépine). La prise en charge des symptômes concomitants et des effets indésirables dans la schizophrénie traitée par l’aripiprazole est documentée dans le tableau 2 et s’applique à tous les groupes de patients discutés ci-dessous. Nos recommandations sont similaires à celles des récentes directives de consensus britanniques et reflètent également les pratiques rapportées dans l’essai BETA.
La psychose active affecte négativement le statut fonctionnel et la qualité de vie du patient, et les comportements associés peuvent être dangereux pour la sécurité de soi et des autres. Les objectifs du traitement d’un épisode aigu sont le soulagement rapide des symptômes psychotiques positifs et de l’agitation, suivi de la stabilisation et de la préparation du patient à un traitement d’entretien à long terme. Il est très important d’intervenir rapidement auprès du patient présentant des symptômes aigus, car tout retard dans l’instauration d’un traitement médicamenteux se traduit par un résultat moins bon à long terme. Un autre point important dans ce contexte est que le traitement de la schizophrénie est un processus à vie. Tout traitement de la schizophrénie devrait être conçu, dans la mesure du possible, dès le départ pour tenir compte de la phase de maintien à long terme. Nous soulignons l’importance de développer une alliance thérapeutique en engageant le patient et sa famille dans une relation de traitement collaborative. Il est important qu’il n’y ait pas de lacunes dans la prestation de services, car les patients sont vulnérables à la rechute après la sortie de l’hôpital et ont besoin de soutien tout en s’adaptant à la vie dans la communauté.
Les patients qui connaissent un premier épisode de schizophrénie sont susceptibles d’être plus sensibles aux effets indésirables du traitement, ce qui peut par la suite avoir un impact sur l’adhésion future au traitement et le pronostic à long terme. En accord avec le groupe de consensus britannique, nous pensons que le profil de sécurité et de tolérance favorable et facilement gérable de l’aripiprazole peut s’avérer particulièrement bénéfique chez ces patients.
En Italie, l’aripiprazole est disponible en dosages de 5mg, 10mg et 15mg. Le fabricant recommande une posologie initiale de 10 à 15 mg/jour et une posologie cible de 15 mg/jour. Dans les essais cliniques, l’aripiprazole s’est avéré efficace dans une fourchette de doses de 10 à 30 mg/jour et, bien que des doses plus élevées que la dose cible recommandée de 10 à 15 mg/jour n’aient pas nécessairement présenté une plus grande efficacité dans les études de dosage, certains patients peuvent avoir besoin d’augmenter la dose à partir de la dose de 15 mg/jour.
Le contrôle de l’agitation au début du traitement de tout épisode aigu est extrêmement important. L’aripiprazole n’étant pas un médicament sédatif et ayant une faible affinité pour les récepteurs histaminiques et muscariniques, les patients traités par l’aripiprazole peuvent avoir besoin d’être traités par un médicament sédatif pour contrôler l’anxiété ou l’agitation. Il est recommandé d’ajouter au traitement par l’aripiprazole une benzodiazépine ou un médicament ayant des propriétés antihistaminiques ou anticholinergiques, comme l’hydroxyzine, la niaprazine, la diphénhydramine ou la chlorpromazine (dans le cas des patients résistants au traitement pour lesquels l’utilisation de deux agents neuroleptiques peut être indiquée). Il est également suggéré d’envisager l’administration d’une dose de 30 mg/jour d’aripiprazole, qui peut avoir un effet sédatif plus important que les doses plus faibles, pour la plupart des patients hospitalisés présentant un épisode aigu. Le traitement par l’aripiprazole peut être commencé en milieu hospitalier ou ambulatoire, une progression plus lente vers la dose maximale étant recommandée pour les patients ambulatoires. Comme pour les autres antipsychotiques, les patients ambulatoires qui commencent un traitement par l’aripiprazole doivent être surveillés régulièrement par des appels téléphoniques ou d’autres contacts avec les soignants pendant les 2 à 3 premières semaines du traitement. Le tableau 3 présente les schémas posologiques et d’administration de l’aripiprazole proposés qui se sont révélés, selon notre expérience, efficaces dans la prise en charge de l’épisode aigu chez les patients schizophrènes.
Patients naïfs de traitement et sans médicament. Comme le patient naïf de tout traitement vit généralement un épisode psychotique pour la première fois, une intervention rapide est essentielle pour réduire la sévérité de l’épisode aigu ; cependant, il est tout aussi important de s’assurer que le diagnostic de schizophrénie est correct. En général, une fois le diagnostic de schizophrénie confirmé, si l’aripiprazole est le traitement de première intention choisi, les patients en premier épisode doivent être traités avec une dose initiale de 10 à 15 mg/jour, mais chez les patients sensibles au médicament, la dose initiale recommandée peut être de 5 mg/jour pendant 1 ou 2 semaines, après quoi il faut évaluer la nécessité d’augmenter la dose à 10 ou 15 mg/jour. Comme l’aripiprazole ne semble pas avoir d’effets sédatifs significatifs aux doses thérapeutiques recommandées, une sédation supplémentaire peut être nécessaire, en particulier chez le patient agité. Les benzo-diazépines (lorazépam) ont été largement utilisées dans ce contexte. Par ailleurs, des médicaments tels que l’acide valproïque et la gabapentine ont été utilisés pour contrôler l’agitation. Chez les patients agités et agressifs n’ayant jamais reçu de traitement, il est préférable de commencer le traitement en milieu hospitalier, si possible, l’ajustement ultérieur de la dose étant effectué en ambulatoire au fur et à mesure que les symptômes se stabilisent.
L’apparition d’un épisode aigu chez un patient actuellement sans médicament, mais ayant été traité auparavant par un agent antipsychotique, peut nécessiter une dose initiale de 15 mg/jour. Si le contrôle de l’agitation est un problème majeur, la dose maximale de 30 mg/jour, qui peut avoir certains effets sédatifs, peut être atteinte le deuxième jour en milieu hospitalier. Si des problèmes de tolérance surviennent avec des doses élevées d’aripiprazole, nous recommandons de réduire la dose (de 30 mg/jour à 15 mg/jour ou de 15 mg/jour à 10 mg/jour). Dans notre expérience, l’aripiprazole 30 mg/jour est généralement bien toléré et aucune différence significative dans la survenue d’effets indésirables n’a été notée dans l’intervalle 10-30 mg/jour. Comme mentionné ci-dessus, le lorazépam peut être utilisé pour aider à contrôler l’agitation pendant la phase aiguë avec de bons résultats ; alternativement, des médicaments tels que l’acide valproïque ou la gabapentine peuvent être utilisés.
Patients peu ou pas compliants . Chez un patient peu/non compliant qui rechute au cours d’un traitement avec son antipsychotique actuellement prescrit, il est important de savoir quand le traitement a été interrompu (combien de temps le patient a été sans médicament) et pourquoi le traitement a été interrompu. Les raisons de l’inobservance peuvent être des symptômes résiduels ou réfractaires et des effets indésirables du traitement. Dans ce groupe de patients, il est important d’être conscient de l’utilisation d’un agent antipsychotique antérieur et de ses effets possibles sur les différents systèmes de neurotransmetteurs. Les symptômes de sevrage ne sont pas rares si les médicaments administrés précédemment avaient une forte activité antihistaminique ou anticholinergique. L’administration concomitante de médicaments sédatifs (benzodiazépines) pendant la rechute est donc recommandée.
Les doses d’aripiprazole pour les patients peu ou non compliants sont similaires à celles recommandées pour le patient aigu agité sans médicament. Si le contrôle de l’agitation est un problème, la dose maximale de 30 mg/jour peut être atteinte au jour 2 en milieu hospitalier. Pour des raisons de sécurité, en ambulatoire, le patient agité en phase aiguë, peu ou pas compliant, peut bénéficier d’une dose initiale d’aripiprazole de 15 mg/jour, qui peut être augmentée plus progressivement à 30 mg/jour en fonction de la réponse clinique au traitement.
Chez les patients non agités, une dose initiale de 10 mg/jour est recommandée, avec une évaluation après 2 semaines pour augmenter la dose à 15 mg/jour si nécessaire. Si la réponse thérapeutique est insuffisante, la dose peut être augmentée jusqu’à 30 mg/jour. En cas de problèmes de tolérance, il est recommandé de réduire la dose à 10 mg/jour.
Pour éviter une rechute chez le patient schizophrène, il est important de poursuivre le traitement antipsychotique après stabilisation du patient après un épisode aigu. Cependant, même les patients relativement stables recevant un traitement d’entretien avec un autre antipsychotique (généralement un agent antipsychotique de deuxième génération) peuvent avoir besoin de passer à l’aripiprazole en raison d’un manque d’efficacité ou d’effets indésirables inhérents à leur traitement. Il peut s’agir d’un PSE, d’une prise de poids, d’une hyperglycémie, d’une hyperlipidémie, de troubles cardiovasculaires et d’une augmentation de la prolactine sérique. D’autres raisons peuvent inclure une faible observance, une réponse incomplète au traitement ou une qualité de vie moins que satisfaisante. Certains des principaux atouts de l’aripiprazole sont son efficacité en ce qui concerne les symptômes positifs et négatifs, les bénéfices cognitifs et son profil de tolérance favorable en termes d’EPS, de poids, de profils lipidiques et de taux de prolactine. En termes de sécurité, le profil métabolique favorable de l’aripiprazole pourrait être considéré comme un facteur important pour un traitement à long terme. De plus, l’absence d’effets sédatifs aux doses cliniquement efficaces (10 mg/jour et 15 mg/jour) peut contribuer à motiver les patients à poursuivre le traitement d’entretien par l’aripiprazole. Lorsqu’on envisage un traitement d’entretien, il est important de se rappeler également qu’une fois que les principaux symptômes, positifs et négatifs, sont sous contrôle, le patient bénéficie grandement d’une combinaison de pharmacothérapie et de traitement psychosocial. Cette stratégie devrait aider les patients à tirer le meilleur parti du potentiel d’amélioration du fonctionnement social facilité par l’activité à large spectre de l’aripiprazole.
Stratégie de changement. Une rechute peut survenir au cours d’un traitement par n’importe quel agent antipsychotique, en raison d’un manque d’efficacité du médicament ou de la progression de la maladie. Si la rechute est le résultat d’une mauvaise application du traitement, le traitement antipsychotique précédent doit être ajusté et réévalué avant de changer de médicament. De même, les raisons de la non-observance doivent être comprises avant de procéder à un changement de traitement. Après confirmation que l’observance du traitement était acceptable et que le traitement précédent a été administré correctement, le passage à un autre antipsychotique peut être recommandé.
Lorsque l’on change de schéma thérapeutique chez un patient actuellement médicamenté, il est important d’adopter une stratégie permettant d’éviter les éventuelles réactions de rebond résultant du passage à un antipsychotique ayant un profil de récepteurs différent.
Le tableau 4 présente la stratégie que nous recommandons pour passer à l’aripiprazole à partir d’un autre agent antipsychotique. Bien qu’il existe plus d’une stratégie de passage à l’aripiprazole potentiellement sûre, nous suggérons d’utiliser, dans la mesure du possible, une approche prudente et graduelle impliquant une diminution progressive du médicament initial. Pour des raisons de sécurité, nous recommandons également que les patients ambulatoires agités qui connaissent une rechute pendant un traitement d’entretien adéquat avec un autre agent reçoivent une dose initiale d’aripiprazole plus faible que les patients hospitalisés (10 mg/jour contre 15 mg/jour). Les patients hospitalisés et ambulatoires non agités qui connaissent un épisode aigu peuvent bénéficier de la même stratégie de changement que celle décrite pour les patients ambulatoires agités. L’aripiprazole a une affinité histaminique et cholinergique nettement plus réduite que la plupart des autres antipsychotiques et, si le changement est effectué trop rapidement, des symptômes de sevrage peuvent être observés, surtout si l’antipsychotique précédent avait une activité antihistaminique ou anticholinergique sédative. De tels effets indésirables peuvent être contrôlés par l’administration de médicaments anticholinergiques ou antihistaminiques, mais le passage d’un agent à forte activité anticholinergique et/ou antihistaminique doit être effectué lentement, en intégrant un chevauchement du médicament précédent avec l’aripiprazole pendant 4 à 6 semaines afin d’éviter d’induire un syndrome de sevrage qui peut mimer la réapparition d’une psychose ou d’une agitation, d’une akathisie, d’une anxiété ou d’une insomnie.
Une autre raison d’employer un passage progressif à l’aripiprazole est qu’il est concevable que, en raison de son agonisme partiel des récepteurs dopaminergiques, l’aripiprazole puisse exercer une activité agoniste dopaminergique exagérée si le premier antipsychotique est retiré trop rapidement, laissant un environnement de récepteurs dopaminergiques régulés à la hausse.
De plus, la longue demi-vie de l’aripiprazole peut nécessiter jusqu’à 7 à 10 jours de traitement pour obtenir une activité antidopaminergique suffisante pour compenser suffisamment une réduction rapide du blocage de la dopamine lorsque le premier agent est retiré brusquement. L’agitation au cours de tout traitement antipsychotique peut être interprétée à tort comme une indication de l’inefficacité du médicament. Il est important de savoir que les antipsychotiques atteignent généralement l’état d’équilibre après 1 à 2 semaines et qu’il est donc conseillé de surveiller et de contrôler tout symptôme pouvant refléter une exacerbation de la schizophrénie pendant cette période. Notre préférence pour une approche conservatrice pour le passage des patients à l’aripiprazole est conforme aux recommandations de la littérature favorisant une approche conservatrice en ce qui concerne les stratégies de passage des agents antipsychotiques en général.
La stratégie de passage à l’aripiprazole adopte une approche différente de celle décrite ci-dessus lorsque le patient passe de la clozapine. La clozapine étant réservée aux patients résistants aux autres traitements, le passage à un autre agent antipsychotique ne doit être recommandé que dans les cas présentant des effets indésirables graves liés à la clozapine. Le passage de la clozapine à l’aripiprazole doit être effectué très lentement. Dans certains cas, le passage peut prendre des mois. L’expérience clinique de cette situation est quelque peu limitée et nous avons constaté qu’il est difficile d’éliminer complètement la clozapine. Cependant, la dose peut être réduite progressivement à 50 % de la dose d’entretien sans beaucoup de problèmes, et une stratégie possible pour diminuer les effets indésirables de la clozapine tout en maintenant l’efficacité antipsychotique consiste à ajouter l’aripiprazole à un régime d’entretien de clozapine à faible dose (50 % de la dose d’entretien habituelle).
En accord avec les résultats des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquents liés à l’aripiprazole dans nos pratiques sont les céphalées, les nausées, l’insomnie et l’akathisie. Lors du passage à l’aripiprazole, des diarrhées ont été occasionnellement observées chez nos patients. La posologie de 30 mg/jour peut entraîner une plus grande sédation que les doses plus faibles, mais elle est toujours bien tolérée. Le traitement des effets indésirables est important pour maintenir l’observance du régime de traitement.
Les maux de tête et les nausées sont souvent transitoires et disparaissent généralement après quelques jours de traitement. Les nausées, si elles sont présentes, ont tendance à survenir principalement au cours des premiers jours de traitement et peuvent être contrôlées en réduisant la dose d’aripiprazole ou en administrant le médicament avec de la nourriture. Si ces méthodes ne permettent pas de les résoudre, un antiémétique peut être nécessaire.
L’insomnie peut généralement être contrôlée soit en passant à une administration matinale de l’aripiprazole, soit en ajoutant un traitement sédatif, tel qu’une benzo-diazépine ou un agent antihistaminique. Certains de nos patients ont rapporté un bon soulagement en divisant la dose uniquotidienne en deux doses semi-quotidiennes prises le matin et le soir.
L’acathisie apparaît chez certains patients au début du traitement, elle est généralement transitoire et de sévérité légère à modérée, et peut être contrôlée par des benzodiazépines, des antagonistes des β-adrénorécepteurs ou, dans certains cas, la gabapentine. L’avantage des benzodiazépines est qu’elles peuvent également contrôler l’anxiété, l’agitation, l’insomnie, la tension et les nausées légères chez les patients présentant un épisode aigu. L’akathisie peut parfois nécessiter une diminution de la dose d’aripiprazole, mais, à l’inverse, selon notre expérience, il est possible que lorsque l’akathisie ressemble étroitement à l’agitation, une amélioration soit observée avec une augmentation de la dose.