Selon le Liber Pontificalis, il est né en Grèce et était philosophe ; cependant, cela est incertain et est contesté par les historiens occidentaux modernes qui soutiennent que les auteurs du Liber Pontificalis l’ont confondu avec celui de l’auteur contemporain Xystus, qui était un étudiant grec du pythagorisme.
Sixte II rétablit les relations avec les églises africaines et orientales qui avaient été rompues par son prédécesseur sur la question du baptême hérétique soulevée par l’hérésie Novatianisme.
Lors des persécutions sous l’empereur Valérien en 258, de nombreux évêques, prêtres et diacres furent mis à mort. Le pape Sixte II fut l’une des premières victimes de cette persécution, décapité le 6 août. Il fut martyrisé avec six diacres : Januarius, Vincentius, Magnus, Stephanus, Felicissimus et Agapitus. Laurent de Rome, son diacre le plus connu, subit le martyre le 10 août, quatre jours après son évêque.
Sixte est considéré par certains comme l’auteur de l’écrit pseudo-cypriote Ad Novatianum, bien que cette opinion n’ait pas trouvé d’acceptation générale. Une autre composition écrite à Rome, entre 253 et 258, est généralement acceptée comme étant la sienne.