Une enquête menée en 2003 par l’Institut de recherche biomédicale et pharmaceutique de Nuremberg a révélé que plus de 90% des billets de banque en euros présentaient des traces de cocaïne. En 2009, l’université du Massachusetts a fait état de résultats similaires pour les billets de banque américains. Dans les deux cas, l’utilisation de billets de banque roulés pour » sniffer » des lignes de cocaïne a été donnée comme la cause première de cette contamination, bien que les deux études aient reconnu que le transfert entre les billets dans les distributeurs de billets ou les machines à compter les billets avait exagéré l’étendue de cet usage » récréatif » de la monnaie.
Bien que cette variante d’administration nasale ne figure dans aucune des pharmacopées établies, ces études rappellent que le nez est reconnu comme un portail d’administration très pratique pour les médicaments, qu’ils soient ou non formellement prescrits. Il y a des siècles, les peuples indigènes d’Amérique du Nord et du Sud utilisaient l’administration par voie nasale de tabac à priser et de diverses concoctions psychotropes à base de plantes. Les archives indiennes et perses montrent que les médecins et les apothicaires faisaient un usage généralisé du nez pour traiter toute une série d’affections dès l’époque médiévale.
En Europe et aux États-Unis, l’administration par voie nasale a connu un regain d’intérêt à partir des années 1980 ; en conséquence, au cours des trois dernières décennies, d’excellentes recherches, associées à un développement très innovant des formulations et des dispositifs, ont révélé des opportunités importantes dans l’administration par voie nasale, générant ainsi une croissance substantielle du marché d’ici la fin du siècle. Selon l’étude que vous lisez, le marché mondial de l’administration nasale de médicaments est désormais estimé à environ 8,5 milliards de dollars. La croissance du marché des produits nasaux était d’environ 20% par an au début du siècle, mais elle est actuellement plus proche de 6%. L’administration nasale est encore très prometteuse, mais nous devons également rester conscients que l’administration nasale n’est pas sans défis.
Pourquoi, quoi, où et comment ?
Au début des années 1990, je me souviens d’un haut responsable d’une grande pharmaco qui rejetait sans ménagement l’administration nasale comme « quelque chose pour un nez qui coule et guère plus ». Étant donné qu’à l’époque, l’équipe développait avec succès un dispositif nasal pour une thérapie systémique à base d’hormones et qu’elle avait déjà travaillé sur un certain nombre d’autres thérapies innovantes administrées par voie nasale, j’étais quelque peu indigné. Cependant, pour toute personne opérant en dehors de ces domaines dans lesquels le nez présentait une voie d’administration prometteuse, l’opinion exprimée était peut-être compréhensible. Aujourd’hui, on est davantage sensibilisé à l’administration de médicaments par voie instrumentale en général, et par voie nasale en particulier. Alors, quels sont les points focaux où l’administration nasale a quelque chose à offrir et pourquoi pourrait-elle être meilleure que d’autres voies d’administration, peut-être mieux comprises ?
– Commençons par le pourquoi
Le nez présente une grande zone de muqueuse hautement vascularisée et accessible. L’administration est non invasive et évite le métabolisme hépatique de premier passage, avec une excellente biodisponibilité et un début d’action rapide dans de nombreux cas. La reconnaissance de ces attributs a été un facteur majeur dans la croissance rapide des médicaments délivrés par voie nasale, en particulier dans les applications systémiques, dans les années 1980 et 1990.
– Alors, quelles sont les conditions et les thérapies adaptées à la voie nasale ?
Les nez irrités sont toujours une nuisance et, sans grande surprise, les décongestionnants en vente libre et les thérapies anti-allergiques sur ordonnance représentent toujours entre 70 et 80% du marché nasal en valeur. Ce segment est principalement constitué de grands volumes de produits à bas prix. Le reste du marché est composé presque entièrement d’une gamme de thérapies systémiques sur ordonnance, avec des volumes de ventes plus faibles mais des produits aux prix nettement plus élevés. Les médicaments et les conditions traités comprennent les éléments suivants :
- Vaccins : La muqueuse nasale constitue un excellent site pour la vaccination. ‘FluMist®/Fluenz’ pour la grippe est homologué dans l’UE et aux États-Unis et des vaccins pour un certain nombre d’autres maladies sont en cours de développement, notamment la grippe H1N1, le norovirus et le virus du Nil occidental.
- Hormones : L’administration par voie nasale d’une série d’hormones, notamment l’hormone parathyroïdienne (PTH), pour le traitement de l’ostéoporose, et l’hormone de croissance humaine (HGH), suscite un intérêt considérable. Des résultats comparables à l’administration par injection sont revendiqués pour l’HGH intranasale.
- SNC : le sumatriptan, pour le soulagement de la migraine, a été introduit pour la première fois sous forme de spray nasal par Glaxo en 1997, offrant une alternative à l’injection, à action rapide et sans aiguille. AstraZeneca a introduit une version en spray nasal de son traitement contre la migraine, le Zolmitriptan, en 2002.
- Douleur cancéreuse révolutionnaire : PecFent® a été lancé par Archimedes Pharma en 2010 comme un spray à délivrance nasale de Fentanyl, un analgésique opioïde puissant, formulé pour se gélifier au contact de la muqueuse nasale, d’où il est rapidement absorbé pour apporter un soulagement.
- Médicament de secours : Le Midazolam administré par voie nasale pour traiter les crises épileptiques est simple, rapide, n’implique aucune aiguille et a un effet très rapide. Les résultats sont encourageants et l’approbation dans l’UE est attendue sous peu. Les autres voies d’administration (injection IV ou IM ou rectale) impliquent des aiguilles, peuvent être gênantes à utiliser et ont un effet retardé.
- Surdose d’héroïne : Un autre domaine de traitement de secours est celui du surdosage en héroïne. La naloxone, un antagoniste opioïde qui inverse les effets d’une surdose d’opioïdes, s’est avérée très efficace sous forme d’administration nasale, avec des avantages similaires à ceux trouvés dans le traitement de secours des crises.
En guise de généralisation, les médicaments lipophiles se prêtent plus facilement à l’absorption nasale que les médicaments hydrophiles, bien que des formulations aient été développées pour compenser la mauvaise absorption de ces derniers. De même, en termes de poids moléculaire, 1kDa est généralement considéré comme un seuil pratique, mais là encore, des formulations et des amplificateurs innovants ont été développés pour permettre l’administration de plus grosses molécules comme la PTH, par exemple, dont le poids moléculaire est de 4,18 kDa.
– Quant à savoir où ?
Bien sûr, on colle le médicament dans le nez – c’est tout ? Eh bien non, pas vraiment. Le nez est un organe complexe. La partie antérieure (la partie visible) est largement tapissée d’épithélium pavimenteux non cilié et n’est pas le site privilégié pour l’administration de médicaments. Pour la plupart des applications systémiques, les turbines ou les conques, des éléments en forme de volute situés sur les côtés des voies nasales et recouverts de tissu muqueux cilié, sont le lieu principal de l’absorption. La région olfactive, dans le « toit » de la cavité nasale, présente un intérêt majeur pour l’administration au SNC ; les fibres nerveuses du bulbe olfactif (dans le cerveau frontal) traversent une fine partie perforée du crâne (la plaque criblée) pour atteindre une forte densité de cellules réceptrices olfactives dans la cavité nasale. Celles-ci forment une connexion entre le nez et le cerveau, en contournant la barrière hémato-encéphalique.
– Enfin, comment
La technique d’utilisation et la conception du dispositif pour une utilisabilité maximale sont un aspect de ce sujet, tandis que la bonne formulation en est un autre. Il est toujours préférable de considérer la formulation et la conception du dispositif en même temps, dès le début du développement de tout produit combiné, mais cela est particulièrement vrai dans le cas de l’administration par voie nasale. La gamme de dispositifs et de formulations disponibles est vaste, aussi voici quelques observations de haut niveau, principalement liées aux sprays nasaux (le format le plus courant comparé aux gouttes ou aux gels) :
La technique de l’utilisateur et la conception du dispositif ne sont pas facilement séparées :
En principe, la performance du spray doit être indépendante de l’opérateur – les mécanismes de fonctionnement qui » déclenchent et délivrent » à un seuil de force défini sont bénéfiques. L’emplacement dans la narine est clairement important – les conceptions qui encouragent un engagement correct dans la narine et maintiennent la position du dispositif pendant l’actionnement aident à la cohérence. Des technologies innovantes telles que le nébuliseur nasal Aerogen, le système d’administration nasale bidirectionnelle OptiNose ou le Precision Olfactory Delivery (POD) d’Impel Neuropharma permettent de mieux cibler les zones clés de la cavité nasale. Une bonne technologie de dispositif peut faire une grande différence. Cependant, il ne faut pas oublier que la lecture d’un mode d’emploi (IFU) bien préparé – et son respect – peut réellement améliorer les résultats. Les mauvaises habitudes sont facilement prises avec les produits en vente libre, car beaucoup d’entre nous jettent simplement le mode d’emploi. Des idées simples peuvent être efficaces ; la technique » contralatérale » (main gauche, narine droite et vice-versa) dirige le jet loin du septum et vers les turbinats.
Une dose de liquide supérieure à 100μl par narine entraîne généralement un gaspillage (dans la gorge, ou sur la lèvre supérieure). Même à 100μl ou moins, les cils nasaux éliminent le mucus rapidement et continuellement, de sorte qu’un médicament absorbé lentement peut être éliminé (pour finir dans l’estomac) avant l’absorption, ce qui entraîne une faible efficacité. Les formulations qui améliorent l’absorption, ou qui favorisent l’adhésion à la muqueuse pour permettre une absorption contrôlée (comme PecFent®, voir ci-dessus) se sont avérées efficaces. Les formulations en poudre, plutôt que liquides, sont une autre réponse au défi des » 100μl « , bien que la clairance mucociliaire doive encore être traitée. Les formulations sans conservateur sont devenues de plus en plus courantes et sont meilleures pour le patient à bien des égards, mais les produits multidoses nécessitent des modifications de la conception du dispositif afin d’éviter la contamination de son contenu, étant donné que ces dispositifs sont régulièrement insérés dans le nez.
Le dispositif est l’interface entre le médicament et le patient, il doit donc être fiable et efficace, mais facile à utiliser correctement. Pour être thérapeutiquement efficace, la formulation doit permettre à l’ingrédient actif d’être absorbé par le tissu cible. Si tout cela est bien fait, vous pouvez obtenir d’excellents résultats – une approche fragmentaire peut être moins que satisfaisante.
Pour autant, rien n’est jamais simple…
Et il en est ainsi de l’administration nasale de médicaments. Certains problèmes ont été rencontrés, notamment :
Des dommages à la cloison nasale, en particulier avec l’utilisation fréquente de décongestionnants en vente libre. Sans aucun doute, des dommages – allant de la formation de croûtes et de la douleur jusqu’à des cas (très rares) de perforation – peuvent survenir. Cependant, les notices d’utilisation stipulent généralement que ces produits ne doivent pas être utilisés pendant plus de trois à cinq jours, alors que la plupart des cas de lésions de la cloison nasale surviennent après des périodes d’utilisation prolongées. Outre les problèmes de lésions de la cloison nasale, la « congestion par rebond » – où le décongestionnant devient inefficace en cas d’utilisation excessive – signifie qu’il est inutile d’ignorer l’IFU et qu’il est potentiellement dangereux.
Un risque accru de cancer a été associé à l’utilisation à long terme de la calcitonine nasale dans le traitement de l’ostéoporose. En conséquence, les sprays nasaux de calcitonine ont été retirés du marché européen en août 2012, aux États-Unis depuis mars 2013 et au Canada depuis octobre 2013. Cela dit, il convient d’ajouter que la calcitonine injectée comporte également désormais des avertissements concernant l’utilisation à long terme et le risque accru de cancer.
En octobre 2000, un vaccin antigrippal inactivé par voie nasale nouvellement autorisé a été utilisé en Suisse, mais 46 cas de paralysie de Bell ont été signalés parmi les personnes traitées. Des enquêtes ultérieures ont indiqué que cela pouvait être associé à l’adjuvant spécifique utilisé, mais le vaccin a été retiré. Malgré cela, la vaccination nasale continue d’être largement acceptée par les autorités réglementaires.
Comme tout autre médicament ou produit combiné, des complications et des problèmes peuvent survenir. Ainsi, alors que tous les efforts sont faits pour identifier les problèmes avant la mise sur le marché, il arrive que des réactions indésirables se produisent, entraînant parfois le retrait du produit.
Quoi d’autre ?
L’administration nasale n’est pas une panacée universelle, mais alors aucune autre voie d’administration ne l’est non plus. L’administration par voie nasale peut cependant faire certaines choses très bien et présente certains avantages, notamment l’élimination des objets tranchants, une relative facilité d’utilisation et l’acceptation par le patient. L’administration par voie nasale a déjà été utilisée pour réorienter plusieurs médicaments existants et nous pouvons probablement nous attendre à d’autres applications de « gestion du cycle de vie » de l’administration par voie nasale à l’avenir. Mais si nous regardons plus loin à l’horizon, que se passera-t-il alors ?
L’administration de médicaments biologiques pour traiter les maladies du SNC telles que la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer et les accidents vasculaires cérébraux est une mission depuis de nombreuses années. OptiNose et Impel revendiquent tous deux un accès amélioré à la région olfactive et, en avril 2013, Impel Neuropharma a publié des résultats montrant que leur dispositif POD était capable de déposer un tripeptide radiomarqué dans la cavité nasale profonde, avec une délivrance ultérieure rapide et significative au SNC.
On s’intéresse également à la possibilité de délivrer des thérapies cellulaires pour guérir les troubles neurodégénératifs, comme la maladie de Parkinson. Une étude très intéressante, menée par l’hôpital universitaire de Tübingen en 2011, a indiqué que des cellules souches mésenchymateuses, délivrées dans le cerveau de rats via la région olfactive nasale, ont entraîné une restauration substantielle des dommages neurodégénératifs et de la fonction motrice.
Ce ne sont que quelques exemples et il est trop tôt pour suggérer qu’un spray nasal peut inverser les effets d’un accident vasculaire cérébral ou d’une condition humaine similaire à court terme. Mais les progrès réalisés au cours des 30 dernières années méritent d’être reconnus. Et dans des domaines tels que le soulagement de la douleur, les thérapies d’urgence, l’administration d’hormones et la vaccination, l’administration nasale a encore beaucoup à offrir – à condition que nous maintenions une attention commune sur le médicament, la formulation, le dispositif d’administration et le patient.
Reconnaissances
Les statistiques relatives à l’administration nasale ont tendance à être regroupées avec celles relatives à l’administration par inhalation, malgré le fait qu’en général, le seul facteur commun est l’association avec les voies respiratoires. Par conséquent, il est difficile d’extraire des chiffres spécifiques pour le marché des médicaments par voie nasale. L’équipe tient donc à remercier le Dr René Bommer pour sa permission d’utiliser les données du marché des médicaments nasaux recherchées et publiées par pharmAccel Consulting, ainsi que pour ses conseils et observations utiles concernant le paysage de l’administration de médicaments par voie nasale.