Acétate d’abiratérone
Mécanisme d’action
L’acétate d’abiratérone est indiqué en association avec la prednisone pour le traitement des patients atteints de CRPC métastatique ayant reçu une chimiothérapie antérieure contenant du docétaxel. L’abiratérone est un analogue structurel de la prégnénolone et inhibe une enzyme nécessaire à la synthèse des androgènes, la 17α-hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), qui est exprimée dans les tissus testiculaires, prostatiques et surrénaliens. L’inhibition du CYP17 entraîne une réduction de la synthèse des androgènes dans les testicules, les glandes surrénales et le tissu prostatique, ce qui entraîne une réduction des taux sériques de testostérone et d’autres androgènes. L’abiratérone est plus sélective et spécifique que le kétoconazole, qui a également été utilisé pour traiter le cancer avancé de la prostate. Bien que l’activité de l’abiratérone se limite principalement à des effets sur la production d’androgènes, il existe une augmentation réactive de la corticotrophine secondaire à une réponse hypophysaire à l’inhibition partielle des surrénales, ce qui peut conduire à une production accrue de minéralocorticoïdes. Ceci peut conduire à une hypokaliémie et à une hypertension, qui peuvent être réduites par l’administration simultanée de prednisone.
Pharmacocinétique
Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales d’abiratérone sont atteintes en 1,5 à 4 heures (moyenne 2). L’administration avec de la nourriture augmente l’exposition systémique de l’abiratérone. La concentration maximale (Cmax) était 7 fois plus élevée après administration avec un repas pauvre en graisses (7 % de graisses, 300 calories) et 17 fois plus élevée après administration avec un repas riche en graisses (57 % de graisses, 825 calories) par rapport à l’état de jeûne. De même, l’ASC était 5 fois plus élevée après le repas pauvre en graisses et 10 fois plus élevée après le repas riche en graisses.
Après une dose de 1000 mg, la Cmax à l’état d’équilibre était de 226 ng/mL et l’ASC était de 1173 ng-h/mL. La liaison protéique de l’abiratérone était >99% et le volume moyen de distribution était de 19,669 L. L’acétate d’abiratérone est métabolisé en abiratérone et présente une demi-vie terminale moyenne de 12 heures. Après administration d’acétate de 14C-abiratérone, 88% de la dose a été éliminée dans les fèces et 5% dans les urines.
Administration
L’abiratérone est disponible sous forme de comprimés de 250 mg et est administrée à la dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone 5 mg administrée deux fois par jour. Les comprimés doivent être pris entiers et à jeun, sans nourriture pendant 2 heures avant et 1 heure après l’administration. La demi-vie de l’abiratérone a augmenté à 18 heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et à 19 heures chez ceux présentant une insuffisance hépatique modérée. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique modéré (classe B de Child-Pugh) doivent recevoir 250 mg par jour. Le médicament n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Si un patient développe une hépatotoxicité pendant le traitement, la dose doit être suspendue jusqu’à la guérison et réintroduite à 750 mg/jour. Si l’hépatotoxicité réapparaît à 750 mg, la dose doit être suspendue jusqu’à la guérison et réintroduite à 500 mg/jour. Si l’hépatotoxicité réapparaît à 500 mg/jour, le traitement doit être interrompu.
Une étude précoce a démontré que l’administration d’abiratérone seule entraînait une augmentation compensatoire des taux sériques d’hormone lutéinisante qui surmontait l’effet suppresseur de l’abiratérone. Le fabricant recommande que les agonistes de la LH-RH soient poursuivis chez les patients recevant de l’abiratérone et inclut cette recommandation dans ses informations destinées aux patients. La plupart des patients participant aux essais cliniques avaient déjà reçu des agonistes de la LH-RH. Bien que la plupart des essais n’aient pas précisé que les agonistes de la LH-RH étaient poursuivis, la plupart d’entre eux ont indiqué que les taux sériques de testostérone étaient maintenus à 50 ng/dL ou moins (tableau 3), ce qui était très probablement le résultat de l’administration continue de LH-RH. Les critères d’admissibilité à l’étude comprenaient une thérapie de privation androgénique en cours et un taux de testostérone sérique de 50 ng/dL ou moins.
Activité clinique
Les essais cliniques de l’abiratérone sont résumés dans le tableau 3. Une expansion de la partie phase 2 d’une étude de phase 1/2 a recruté 42 hommes atteints de CRPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie pour recevoir l’abiratérone à une dose quotidienne de 1000 mg. Le critère d’évaluation principal était une baisse de 50 % ou plus du taux d’APS à tout moment après 12 semaines de traitement, avec un critère d’évaluation secondaire d’une baisse de 30 % ou plus du taux d’APS. Les lésions cibles mesurables ont été identifiées et suivies par tomographie assistée par ordinateur. Les changements dans le nombre de cellules tumorales circulantes (CTC) et le temps médian jusqu’à la progression du PSA ont également été suivis.
Une baisse du PSA de 50% ou plus a été observée chez 28 patients (67%), tandis que 71% et 19% des patients ont connu des baisses de 30% ou plus et de 90% ou plus, respectivement. Une maladie mesurable était présente chez 24 patients, dont 9 (37,5 %) ont connu une régression correspondant à une réponse partielle. Seize patients (66 %) présentant une maladie mesurable n’ont montré aucun signe de progression à 6 mois. Le délai médian avant la progression de l’APS était de 225 jours. Le nombre de CTC est passé de plus ou moins 5 à moins de 5 cellules/7,5 ml chez 10 des 17 patients, avec une diminution de 30 % ou plus chez 12 des 17 patients. La dexaméthasone 0,5 mg/jour a été ajoutée au traitement des patients dont la maladie a progressé sous abiratérone. Trente patients ont reçu de la dexaméthasone pendant 12 semaines ou plus après la progression de leur maladie et 10 (33 %) ont connu une baisse de 50 % ou plus du PSA, ce que les auteurs ont interprété comme une inversion de la résistance à l’abiratérone.
Une petite étude de phase 2 a administré de l’abiratérone 1000 mg par jour à 47 hommes atteints de CRPC qui avaient reçu un traitement préalable par docétaxel. Le critère d’évaluation principal était une baisse de 50 % ou plus du taux d’APS chez 7 des 35 premiers patients, après quoi d’autres patients ont été recrutés. Les critères d’évaluation secondaires étaient une baisse du PSA de 30 % ou plus ou de 90 % ou plus. Des diminutions du PSA de 30 % ou plus, de 50 % ou plus et de 90 % ou plus ont été observées chez 68 %, 51 % et 15 % des patients, respectivement. Trente patients présentaient une maladie mesurable, dont 8 (27 %) ont obtenu une réponse partielle. Le temps médian jusqu’à la progression du PSA était de 24 semaines.
Des résultats similaires ont été rapportés dans une autre étude de phase 2 par le même groupe, impliquant 58 hommes avec un CRPC métastatique progressif qui avaient reçu un traitement antérieur au docetaxel. Ces patients ont reçu 1000 mg d’abiratérone par jour plus 5 mg de prednisone deux fois par jour. Le principal résultat était une baisse de 50 % ou plus du taux d’APS. Les autres résultats comprenaient la réponse parmi ceux dont la maladie était mesurable, les changements dans l’état de performance, le temps jusqu’à la progression du PSA et les changements dans le nombre de CTC. Une baisse de 50 % ou plus du PSA a été rapportée chez 36 % des patients, une baisse de 30 % ou plus chez 47 % et une baisse de 90 % ou plus chez 16 %. Des réponses partielles ont été observées chez 4/22 patients (18%) et une amélioration de l’état de performance a été identifiée chez 28%. Le temps médian avant la progression du PSA était de 24 semaines. Vingt-neuf patients présentaient un taux de CTC défavorable au départ, 10 d’entre eux (34 %) ont présenté un taux favorable après le traitement. Il n’y a pas eu de toxicité de grade 4 et la seule toxicité de grade 3 était la fatigue, qui est survenue chez 2 % des patients. Les toxicités de grade 1-2 les plus courantes étaient la fatigue (32 %), les nausées (14 %), les vomissements (12 %), la dyspnée (10 %) et l’œdème périphérique (9 %). L’inclusion de la prednisone pour tous les patients a entraîné beaucoup moins d’hypokaliémie (5 % contre 55 %), d’hypertension (<5 % contre 17 %) et de rétention hydrique (9 % contre 15 %) que dans l’essai de phase 2 précédent dans lequel la prednisone ne faisait pas partie du régime.
Ce régime a ensuite été employé dans un essai de phase 3 contrôlé par placebo. Au total, 1195 patients présentant une maladie évolutive, un traitement antérieur par docétaxel et une thérapie de privation androgénique en cours avec un taux de testostérone sérique de 50 ng/dL ou moins ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir de la prednisone 5 mg deux fois par jour plus de l’abiratérone 1000 mg par jour (n = 797) ou un placebo (n = 398). Le critère d’évaluation principal était la survie globale. Les critères d’évaluation secondaires étaient le temps jusqu’à la progression du PSA, la survie sans progression et la réponse du PSA. Les données ont été levées lorsqu’une analyse intermédiaire après un suivi médian de 13 mois a démontré que les résultats dépassaient les résultats préspécifiés. La survie globale médiane était significativement plus longue dans le groupe abiratérone (14,8 vs 10,9 mois ; p < 0,001). L’association abiratérone et prednisone a permis de réduire de 35,4 % le risque de décès par rapport à l’association prednisone et placebo. Tous les critères d’évaluation secondaires étaient également en faveur du groupe abiratérone, y compris la réponse du PSA (29 % contre 6 % ; p < 0,001), la survie sans progression (5,6 contre 3,6 mois ; p < 0,001) et le délai avant la progression du PSA (10,2 contre 6,6 mois ; p < 0,001).
L’abiratérone a été utilisée chez des patients atteints de CRPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie dans deux petites études portant sur un total de 77 patients. Les deux essais ont évalué l’abiratérone à 1000 mg par jour. Dans le premier essai, 44 patients avaient reçu une médiane de 3 thérapies hormonales antérieures, 70 % présentaient des métastases osseuses et 21 avaient une maladie mesurable. Une baisse de 50 % ou plus du PSA a été signalée chez plus de 60 % des patients et le délai médian de progression du PSA était de 8,3 mois. Douze des 21 patients présentant une maladie mesurable (57%) ont atteint une rémission partielle.
Dans le second essai, 33 patients ont reçu l’abiratérone plus la prednisone 5 mg deux fois par jour. Les patients avaient reçu une médiane de 2 thérapies hormonales antérieures. Une baisse du PSA de 50 % ou plus a été rapportée chez 79 % des patients et le temps médian avant la progression du PSA était de 16,3 mois. Neuf des 13 patients présentant une maladie mesurable (69 %) ont obtenu une rémission partielle. Ces études ont démontré que l’abiratérone a une activité chez les patients atteints de CRPC malgré l’utilisation de 2 ou plusieurs thérapies hormonales antérieures.
Une analyse intermédiaire de l’activité de l’abiratérone chez les patients atteints de CRPC n’ayant jamais reçu de chimiothérapie a récemment été rapportée dans un essai de phase 3. Les patients (n = 1 088) présentant une maladie métastatique asymptomatique ou légèrement symptomatique ont été répartis au hasard pour recevoir l’abiratérone (1 000 mg/jour) plus la prednisone (5 mg deux fois par jour) ou un placebo plus la prednisone (5 mg deux fois par jour). Les principaux critères d’évaluation étaient la survie sans progression radiographique (rPFS) et la survie globale. Après un suivi médian de 22 mois, on a constaté une amélioration significative de la survie sans progression radiographique, qui était de 8,3 mois dans le groupe placebo et n’avait pas encore été atteinte dans le groupe abiratérone (HR 0,43 ; IC 95 % 0,35 à 0,52 ; p < 0,0001). La survie globale médiane était de 27,2 mois dans le groupe placebo et n’avait pas été atteinte dans le groupe abiratérone (HR 0,75 ; IC 95 % 0,61 à 0,93 ; p = 0,0097). Le groupe abiratérone a obtenu des résultats significativement meilleurs dans les critères d’évaluation secondaires du délai d’initiation de la chimiothérapie (25,2 vs 16,8 mois ; HR 0,58 ; IC 95% 0,49 à 0,69 ; p < 0,0001) et du délai de progression du PSA (11,1 vs 5,6 mois ; HR 0,49 ; IC 95% 0,42 à 0,57 ; p < 0,0001). Un comité de surveillance indépendant a conclu que tous les critères d’évaluation favorisaient le groupe abiratérone et a recommandé de lever l’aveuglement de l’étude et de faire passer les patients sous placebo au traitement par abiratérone. Il s’agit de la première étude randomisée à démontrer que l’inhibition de la synthèse extragonadique des androgènes peut présenter un avantage significatif en termes de survie et de SSPR chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et peut également retarder le début de la chimiothérapie. Cela pourrait ouvrir la voie à l’utilisation de l’abiratérone avant la chimiothérapie.
Effets indésirables
L’abiratérone a été bien tolérée dans l’essai de phase 3. Les effets indésirables les plus fréquents dans les groupes abiratérone et placebo, respectivement, étaient la fatigue (44 % vs 43 %), la rétention d’eau et les œdèmes (31 % vs 22 %), les douleurs dorsales (30 % vs 33 %), les nausées (30 % vs 32 %), les arthralgies (27 % vs 23 %), la constipation (26 % vs 31 %), les douleurs osseuses (25 % vs 28 %), l’anémie (23 % vs 26 %), les vomissements (21 % vs 25 %) et la diarrhée (18 % vs 14 %). La plupart de ces effets étaient de grade 1-2. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents dans les groupes abiratérone et placebo, respectivement, étaient la fatigue (9 % vs 10 %), l’anémie (7 % vs 8 %), les douleurs dorsales (7 % vs 10 %) et les douleurs osseuses (6 % vs 7 %).
Les effets indésirables dus à l’augmentation des taux de minéralocorticoïdes secondaire au blocage du CYP17 étaient plus fréquents avec l’abiratérone. Les effets spécifiques qui étaient significativement plus élevés avec l’abiratérone qu’avec le placebo comprenaient la rétention d’eau et l’œdème (31 % vs 22 % ; p = 0,04) et l’hypokaliémie (17 % vs 8 % ; p < 0,001). L’administration simultanée d’un corticostéroïde réduit l’influence de la corticotrophine ainsi que l’incidence et la gravité de ces réactions. Les effets cardiaques étaient plus fréquents avec l’abiratérone (13% vs 11% ; p = 0,14). Les effets cardiaques les plus fréquents avec l’abiratérone et le placebo, respectivement, étaient la tachycardie (3 % vs 2 %) et la fibrillation auriculaire (2 % vs 1 %). L’incidence des anomalies de la fonction hépatique était similaire entre l’abiratérone et le placebo (10 % vs 8 %, respectivement).
Une poussée de scintigraphie osseuse a été décrite dans un petit groupe de patients ayant reçu de l’abiratérone pour un CRPC avancé. Trente-trois patients ont reçu l’abiratérone plus la prednisone dans un essai de phase 2. Le PSA a été évalué au début de l’étude et tous les mois, et des scintigraphies osseuses ont été réalisées au début de l’étude et tous les 3 cycles. Une poussée de la scintigraphie osseuse a été définie comme une progression de la maladie telle que décrite dans le rapport d’un radiologue après 3 mois de traitement face à une baisse de 50 % ou plus du PSA, qui s’est ensuite améliorée ou est restée stable 3 mois plus tard. Vingt-six patients (79 %) ont obtenu une baisse de 50 % ou plus du PSA, dont 23 étaient évaluables pour une éventuelle poussée à la scintigraphie osseuse. Douze des 23 patients (52 %) avaient des scintigraphies osseuses plus mauvaises que celles de la ligne de base à 3 mois. A 6 mois, 4 de ces 12 patients ont montré une amélioration et 7 une stabilité. L’incidence globale de l’aggravation de la scintigraphie osseuse était de 48 %, observée chez 11 des 23 patients évaluables. Un patient a vu sa scintigraphie s’aggraver à 6 mois malgré une baisse continue de son taux d’APS.