Abstract
L’acidocétose diabétique euglycémique (EDKA) était considérée comme une affection rare avec sa définition spécifique et ses facteurs précipitants. Cependant, avec la large utilisation des inhibiteurs du sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2), la plus récente classe d’agents antidiabétiques, l’EDKA est revenue sur le devant de la scène. Des cas pertinents sont de plus en plus souvent rapportés, de même qu’une meilleure compréhension du mécanisme de l’EDKA. Il semble de plus en plus évident que l’EDKA est plus fréquente qu’on ne le pensait. L’EDKA associée à l’inhibiteur du SGLT-2 indique également qu’il est nécessaire de revoir notre compréhension antérieure de l’acidocétose « diabétique », puisque l’inhibiteur du SGLT-2 prédispose les patients à l’ACD de manière « famélique ». En fait, il existe de plus en plus de rapports sur l’acidocétose induite par la famine. La nomenclature et la connaissance de ces entités, auparavant « exclusives », doivent être réexaminées. Le fait que les interactions hormonales dans l’acidocétose peuvent différer de la gravité de la carence en insuline peut également avoir servi dans le scénario de l’EDKA. Les inhibiteurs du SGLT-2 sont nouvellement approuvés en Chine. L’objectif principal de ce travail est d’avoir une meilleure compréhension de la situation et de mettre à jour nos connaissances en mettant l’accent sur la pathogenèse de l’EDKA.
1. Introduction
La plus récente classe d’agent antidiabétique, l’inhibiteur SGLT-2, est largement utilisée avec ses effets confirmés sur la baisse de la glycémie, de la pression artérielle et de l’acide urique et des résultats cardio-réno favorables . Parallèlement, la question des effets indésirables possibles de l’acidocétose diabétique se pose. La plupart des ACD associées aux inhibiteurs du SGLT-2 qui ont été rapportées sont des ACD euglycémiques (EDKA) . Jusqu’à présent, les inhibiteurs du SGLT-2 sont devenus une étiologie représentative de l’EDKA et ont alimenté une vague d’intérêt pour revisiter ce « vieux » sujet.
En raison de la perception clinique plus vive de cette entité, davantage de cas d’EDKA sont rapportés . Il devient de plus en plus clair que l’EDKA n’est pas aussi rare qu’on le croyait. Il est possible que de nombreux cas n’aient pas été diagnostiqués ou aient été mal diagnostiqués. Deux inhibiteurs du SGLT-2, la dapagliflozine et l’empagliflozine, ont été récemment approuvés par la Food and Drug Administration chinoise. Une meilleure compréhension du mécanisme sous-jacent aidera à optimiser l’application clinique de ce nouveau médicament vedette.
2. Représentation des cas
Nous avons examiné les 156 admissions d’ACD dans notre centre médical au cours des 4 dernières années et identifié 4 cas d’EDKA avec une incidence de 2,6%, ce qui éclairerait la fréquence de l’EDKA dans le travail clinique réel avant l’application des inhibiteurs du SGLT-2. Les 4 cas d’EDKA sont brièvement décrits comme suit :
Le patient #1 était une femme de 20 ans atteinte de diabète de type 1 sous un régime d’insuline basale-bolus. Elle avait un mal de gorge et un malaise pendant les 3 jours précédents et a été auto-diagnostiquée comme ayant une « grippe » et traitée en buvant plus d’eau. Comme elle a perdu l’appétit et mange peu, elle a sauté l’injection préprandiale d’insuline lispro pendant 2 jours mais a continué à s’injecter de l’insuline glargine à une dose réduite (de 15 U à 10 U). L’examen physique a révélé un gonflement modéré de ses amygdales bilatérales sans indication de purulence, et les examens des poumons, du cœur et de l’abdomen étaient normaux. Les signes vitaux étaient normaux. Sa glycémie au moment des soins était de 10,4 mmol/l. Compte tenu de ses antécédents francs de diabète de type 1, l’urgentiste a demandé une analyse des gaz du sang artériel (GSA) qui a révélé un pH de 7,23 et un HCO3- de 14,9 mmol/l. Avec une analyse d’urine positive, un diagnostic d’ACD a été posé. Un traitement d’hydratation et une perfusion intraveineuse d’insuline à faible dose ont été administrés, ainsi que du dextrose à 5% pour maintenir sa glycémie à 7,8~14,1 mmol/l. L’épisode d’acidose a été complètement résolu le jour suivant.
Le cas n°2 était une femme de 54 ans avec des antécédents connus de schizophrénie traitée par clozapine et chlorhydrate de sertraline. Elle avait développé une anorexie, une polyurie et une polydipsie depuis un mois et avait été escortée aux urgences en raison de nausées, de vomissements et de douleurs abdominales depuis 2 jours. À la présentation, elle avait une réponse lente mais bien orientée. L’examen physique a montré une tachycardie et une légère sensibilité sous l’ombilic sans garde musculaire. Les signes vitaux étaient normaux. La mesure de routine de la glycémie au point de service était de 9,0 mmol/l. L’analyse sanguine a révélé les éléments suivants : numération des globules blancs (WBC) (10 × 109/l), neutrophiles (6,5 × 109/l), amylase (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) et Cl (96 mmol/l). Un scanner de l’abdomen a été demandé. Pendant ce temps, le patient a reçu une transfusion de solution saline à 0,9 %, des antibiotiques et un IPP (inhibiteur de la pompe à protons). Dans l’heure qui a suivi, le patient était agité et a développé une dyspnée. Une analyse ABG instantanée a montré un pH de 7,15, une PCO2 de 23, un HCO3- de 13,9 mmol/l, un acide lactique plasmatique de 0,6 mmol/l, un Na de 143 mmol/l, un K de 2,5 mmol/l, et un glucose de 10,2 mmol/l. Analyse d’urine : corps cétoniques (+++), glucose (++). Le scanner abdominal est revenu négatif. Elle a alors été admise à l’hôpital et traitée pour une ACD. Du dextrose à 5%~10% a été administré ainsi qu’une perfusion intraveineuse d’insuline. L’acidose métabolique a été résolue le deuxième jour, et son amylase plasmatique a facilement diminué. D’autres tests ont révélé une HbA1c de 9,4 %, un anticorps GAD négatif et un taux de triglycérides à jeun de 1,71 mmol/l. On lui a diagnostiqué un diabète sucré de type 2. Elle n’avait pas d’antécédents familiaux de diabète. Sa prise de poids au cours des deux dernières années et ses antécédents médicaux de schizophrénie et de traitement à la clozapine ont été considérés comme des facteurs de risque. Le reste de son hospitalisation s’est déroulé sans événement, et elle est sortie de l’hôpital sous metformine et gliclazide.
Le cas n°3 était une femme de 30 ans avec 1 an de diabète sucré de type 2. Elle était enceinte de 28 semaines (G2P0, avec une fausse couche il y a 4 ans). Elle suivait auparavant la bithérapie metformine/sitagliptine et est passée à une formule d’insuline humaine prémélangée (Humulin 70/30R) après sa grossesse. Lors de cette même visite, il était prévu qu’elle reçoive le deuxième traitement au laser pour ses yeux. Elle se sentait bien, mais l’analyse d’urine aléatoire a révélé un taux de corps cétoniques de 4+. Elle a également admis avoir eu une cétonurie répétée à 2+~3+ pendant son suivi obstétrique. Son corps cétonique urinaire est resté à 3+ après l’admission alors que la glycémie aléatoire était de 6,7 mmol/l. L’analyse ABG a révélé les éléments suivants : pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), acide β-hydroxybutyrique sanguin (4,2 mmol/l) et HbA1c (6,7 %). Une cétose cohérente avec une acidose métabolique à trou anionique a été confirmée. Comme elle n’avait pas de difficulté à manger, une hydratation orale a été mise en place, ainsi que des suggestions de régime personnalisé. Pendant ce temps, son insulinothérapie est passée au régime basal-bolus avec de l’insuline aspart préprandiale (6 U) et de l’insuline detemir au coucher (8 U). Sa glycémie était sous contrôle et les résultats de l’ABG se sont améliorés. L’analyse ABG du troisième jour a montré un pH de 7,36, une pCO2 de 29 mmHg, et une HCO3- de 22 mmol/l. L’analyse d’urine a montré un 1+ du corps cétonique. Elle a bénéficié d’une deuxième thérapie au laser pendant son séjour à l’hôpital et est retournée au centre obstétrique local pour un suivi. Elle a donné naissance à un garçon en bonne santé de 3,3 kg par césarienne à la 36e semaine.
Le patient de cas n°4 était un homme de 54 ans souffrant de diabète sucré de type 2 depuis 20 ans. Il était sous traitement par CSII (perfusion continue d’insuline sous-cutanée) depuis 8 ans et avait également commencé à prendre du liraglutide (1,2 mg/jour) il y a 3 ans. Il a été envoyé aux urgences en raison d’un méléna pendant 2 jours et d’une hématémèse une fois. Il a été admis dans le service de gastro-entérologie pour une hémorragie gastro-intestinale supérieure. Il a admis avoir consommé de l’alcool juste avant cet épisode. Un jeûne standard et un traitement par IPP ont été mis en place ainsi qu’un remplacement des liquides (principalement du sérum physiologique isotonique). Le traitement par CSII et liraglutide a été arrêté car sa glycémie est restée basse (5,2~12,9 mmol/l). Le troisième jour, le patient a développé des nausées et des vomissements et avait une respiration laborieuse. Les marqueurs sériques cardiaques restent normaux, et son analyse ABG a révélé une acidose métabolique : pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l) et Cl (100,2 mmol/l). La glycémie plasmatique était de 9,7 mmol/l, et l’acide β-hydroxybutyrique sanguin de 3,1 mmol/l avec une cétone urinaire de 3+. L’endocrinologue consultant a posé le diagnostic d’EDKA et a suggéré une perfusion d’insuline intraveineuse avec du dextrose pour maintenir la glycémie autour de 10 mmol/l. Ses symptômes ont été soulagés. L’acidose a été corrigée en 6 heures. Le patient a alors repris la perfusion continue d’insuline basale via sa pompe à insuline. La gastroscopie a révélé un ulcère bulbaire duodénal. Le reste de son hospitalisation s’est déroulé sans incident.
Les caractéristiques cliniques des 4 patients sont résumées dans le tableau 1.
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Glycémie (mmol/l). β-HDB : β-hydroxybutyrique (mmol/l) ; TG : triglycéride plasmatique (mmol/l) ; Scr : créatinine sérique (μmol/l) ; UGIH : hémorragie gastro-intestinale supérieure.
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3. Discussion
Nous avons identifié 4 patients comme ayant une EDKA parmi 156 admissions pour ACD. Trois d’entre eux avaient un diabète de type 2, et un seul patient avait un diabète de type 1. Grâce à la vigilance clinique des médecins, tous les patients ont pu être diagnostiqués et traités à temps avant que leur état ne s’aggrave de façon critique. Notre centre médical ne traite généralement pas de patients pédiatriques, ce qui explique que nous ayons moins de patients de type 1. Il en va de même pour les grossesses diabétiques puisque nous ne disposons pas de clinique obstétrique. Malgré cela, l’incidence de l’EDKA est étonnamment élevée, ce qui indique qu’il s’agit d’une manifestation plus fréquente de l’ACD. Avec l’arrivée des inhibiteurs du SGLT-2 dans la pratique clinique, une meilleure compréhension de sa pathogenèse est nécessaire pour la reconnaissance des patients et des conditions sensibles.
L’EDKA a été décrite pour la première fois par Munro et al comme des épisodes d’ACD avec une glycémie < 300 mg/dl et un bicarbonate plasmatique ≦ 10 mmol/l . Jenkins et al. ont signalé 23 EDKA sur 722 épisodes d’ACD (3,2 %) en 1993 en se basant sur les mêmes critères que ceux adoptés par Munro et al. Ils ont proposé une glycémie < 10 mmol/l comme critère de glucose pour une EDKA vraie et ont rapporté une incidence de 0,8~1,1% (selon le critère de bicarbonate plasmatique ≤ 10 mmol/l ou ≤15 mmol/l) . Actuellement, le critère de glycémie pour l’EDKA est <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
L’EDKA était considérée comme une condition rare survenant principalement dans le diabète de type 1. En réalité, tous les patients dont Munro et al. et Jenkins et al. ont fait état dans leurs études (à l’exception d’un vieux patient ayant subi un infarctus du myocarde) avaient un diabète insulinodépendant. La carence intrinsèque en insuline de ces patients était le cadre évident des épisodes d’EDKA, la diminution des glucides et le maintien (dans de nombreux cas avec des doses accrues) de l’insulinothérapie étant responsables de la glycémie relativement basse. Une déshydratation moindre et une perte urinaire continue de glucose ont également été considérées comme des facteurs possibles. C’est donc la signification historique de la véritable acidocétose euglycémique « diabétique ».
Mais ce n’est qu’une petite partie dans l’ensemble de l’image de l’EDKA, ainsi que le mécanisme supposé. Même dans ce sous-ensemble de cas classiques d’EDKA , il y a eu un débat dès le début pour savoir si le glucose « normal » dans l’EDKA est en partie dérivé d’une diminution de la production endogène de glucose par la gluconéogenèse ou d’une augmentation des pertes urinaires . La question aurait pu rester largement non résolue . Jusqu’à présent, il est clair que les taux de production hépatique de glucose varient considérablement d’un épisode d’ACD à l’autre, allant d’un taux réduit et normal à un taux élevé, tout comme la concentration d’insuline endogène dans les épisodes d’ACD. Des conditions précipitantes différentes, comme la sévérité du jeûne ou la déshydratation, peuvent être responsables de cette variété. Mais la signification de la variété chez des patients particuliers reste obscure.
Les approches courantes actuelles du mécanisme de l’EDKA sont essentiellement les mêmes que les hypothèses initiales faites par plusieurs auteurs . La diminution de l’apport en glucides entraîne une insulinopénie et une augmentation du glucagon. L’augmentation du rapport glucagon/insuline favorise davantage la lipolyse et la cétogenèse. Pendant ce temps, un déficit en glucides et un traitement continu par insuline facilitent l' »euglycémie » (figure 1). L’étiologie bien connue de l’EDKA comprend la grossesse, les troubles du stockage du glycogène, la restriction alimentaire/la famine, l’alcool et l’inhibition du SGLT-2. Cependant, le mécanisme n’est pas sans doute. D’une part, il est ambigu en ce qui concerne la carence en insuline et la compensation insulinique. Il est déjà bien connu que la concentration d’insuline nécessaire pour supprimer la lipolyse est bien inférieure à celle qui est nécessaire pour favoriser l’utilisation du glucose, même s’il est également vrai que l’activité hypoglycémique de l’insuline ne présente pas le phénomène de « seuil », alors que ses activités antilipolytiques et anti-cétosiques le font. Pour un autre, il est difficile de dire ce qui déclenche réellement l’EDKA.
Jusqu’à présent, les études sur la pathogenèse de l’EDKA associée aux inhibiteurs du SGLT-2 ont permis d’éclaircir certaines choses sur l’EDKA . Par inhibition compétitive du SGLT-2 au niveau du tubule contourné proximal, les inhibiteurs du SGLT-2 bloquent la réabsorption de 30~50% du glucose filtré dans l’urine primaire . L’effet hypoglycémique de ce « déficit glucidique » n’est que partiellement compensé par l’augmentation de la production endogène de glucose (EGP) via la gluconéogenèse et la diminution de l’élimination tissulaire du glucose (TGD) . Il y a eu un changement métabolique de l’utilisation du glucose vers l’utilisation des lipides, tout comme ce qui se passe dans la famine. La baisse de la glycémie entraîne une diminution de l’insuline circulante et une augmentation de la concentration de glucagon. L’inhibiteur du SGLT-2 en soi est un stimulateur de la sécrétion de glucagon, ce qui renforce encore la lipolyse et la cétogenèse. La diminution de la réabsorption des corps cétoniques contribue également à la cétonémie. Tout autre facteur précipitant, tel qu’une résistance accrue à l’insuline due au stress, un jeûne prolongé ou une diminution ambitieuse de la sécrétagogue de l’insuline ou de l’insuline, pourrait faire passer le patient de cet état cétogène induit par les médicaments à l’acidocétose. Bien qu’il n’y ait pas de phénotype établi dans le diabète de type 2 concernant l’acidocétose associée aux inhibiteurs du SGLT-2, il semble que les personnes ayant une moins bonne réserve de la fonction des cellules β, une plus longue durée du diabète, un moins bon contrôle du diabète et un IMC plus faible soient plus susceptibles de présenter une acidocétose, sans parler du diabète de type 1. L’utilisation hors AMM des inhibiteurs du SGLT-2 dans le diabète de type 1 doit être prise avec beaucoup de prudence, et certains ont recommandé une surveillance quotidienne des corps cétoniques dans le sang ou l’urine , ce qui est difficile à réaliser dans le monde réel (le mécanisme de l’EDKA associé aux inhibiteurs du SGLT-2 est illustré dans la figure 2).
Un élément éclairant de l’EDKA induite par les inhibiteurs du SGLT-2 est qu’il s’agit davantage d’une » famine » que d’un » diabète « . On insistait autrefois sur la distinction entre l’acidocétose de famine et l’EDKA, en affirmant que cette dernière résultait distinctement d’une grave carence en insuline. L’EDKA associée aux inhibiteurs du SGLT-2 remet en question la signification tutélaire du terme « diabétique ». Il est intéressant de noter que certaines EDKA véritables étaient en fait des EDKA de « famine » survenues dans une population diabétique. Il n’est pas irrationnel de dire que le différentiel est en quelque sorte de nomenclature et qu’il est conditionnel. L’acidocétose associée à l’inhibiteur du SGLT-2 est une illustration de l’importance de la « famine » dans l’EDKA, tout comme le fait que la famine provoque rarement une acidocétose sévère dans une population non diabétique est une indication d’autres contributeurs comme la carence en insuline à l’EDKA.
La cétose peut donc être initiée soit par un déficit glucidique (jeûne/la famine, SGLT-2), soit par une carence en insuline. Le pronostic de la cétose initiale dépend alors d’autres facteurs comme la carence/compensation en insuline, les maladies intercurrentes, la grossesse et la gestion des arrêts de travail. Des points de départ distincts permettront de mieux démontrer la pathogenèse de l’EDKA (comme le montrent les figures 3 et 4).
La cétose induite par la stagnation se développe rarement jusqu’au stade d’acidocétose sévère chez un patient diabétique non insulinodépendant. Des facteurs précipitants tels que la dystrophie musculaire, une perte de poids importante (sarcopénie) et une maladie hépatique chronique aggravent l’épuisement du glycogène et réduisent la gluconéogenèse avec moins de substrats et une faible réserve de la fonction hépatique. Le déficit en glucose dépasse la résistance à l’insuline compensatoire et l’augmentation de la PGE. L’hypoglycémie qui en résulte et un changement métabolique vers l’utilisation des lipides ainsi que la carence en insuline finissent par provoquer une EDKA (l’EDKA déclenchée par d’autres précipitants dans le cadre non insulinodépendant est brièvement démontrée dans la figure 3.)
Sur fond de carence en insuline sévère, le patient est facilement prédisposé à la cétose. La résistance à l’insuline et l’élévation des hormones de contre-régulation pendant les périodes de stress aggravent la carence en insuline à un point tel qu’elle ne peut pas être compensée par des mesures de gestion des jours de maladie (augmentation de l’insuline, apport de liquides, etc.) (l’EDKA dans un contexte d’insulinodépendance est illustrée à la figure 4). Les travaux de Meek et al. pourraient apporter un éclairage supplémentaire sur le contrôle de la glycémie dans l’EDKA. Dans leur étude, l’inversion de l’hyperglucagonémie par le liraglutide ou un anticorps neutralisant le glucagon ne supprime pas l’expression gluconéogénique hépatique accrue et n’améliore pas le contrôle de la glycémie, mais atténue la cétose dans le diabète non contrôlé. Ils en ont également déduit que le glucagon est un mécanisme « redondant » dans l’hyperglycémie diabétique mais qu’il contribue « constamment » à la cétogenèse. Le mécanisme à l’origine de ce découplage entre l’activité hyperglycémique du glucagon et son effet cétogène pourrait être de niveau moléculaire (la déplétion du facteur de transcription 1 de la boîte de forkhead, FOX-1, dans les cellules β). Si cela est vrai, il s’agirait d’une nouvelle perspective des interactions hormonales dans l’ACD. Dans le cadre d’une grave carence en insuline, le glucagon pourrait se consacrer principalement à la cétogenèse plutôt qu’à la gluconéogenèse . Lorsque l’hyperglycémie résultant de la carence en insuline est partiellement soulagée par le remplacement de l’insuline exogène, l’EDKA se produit. Avec cette approche simplifiée de la glycémie dans l’ACD, l’affirmation selon laquelle l’EDKA est une ACD partiellement traitée semble également compréhensible . Elle peut être la vérité dans certaines EDKA du diabète de type 1 où l’état « euglycémique » et « cétoacidique » est une réponse temporelle au traitement par insuline.
De ce point de vue, la grossesse est un facteur de risque assez particulier d’EDKA. Elle s’inscrit dans l’un ou l’autre des deux schémas . Le placenta fœtal étant un tissu efficace pour la consommation de glucose, il y a un déplacement vers l’utilisation des lipides dans le métabolisme maternel. La carence en insuline est également aggravée de manière significative en raison de l’importante résistance à l’insuline due à toutes ces hormones liées au placenta et autres hormones contre-régulatrices. L’acidocétose diabétique a donc tendance à se produire plus fréquemment pendant la grossesse à des niveaux de glycémie plus faibles. Pendant la grossesse, la patiente doit constamment lutter contre la « faim de glucose » et l’insuffisance d’insuline. Même un bref jeûne provoque une cétose plus grave pendant la grossesse (la « famine exagérée »). L’EDKA pendant la grossesse pourrait être plus trompeuse avec ses variations atypiques de l’ABG (l’alcalose respiratoire compensatoire est fréquente pendant la grossesse) chez les patientes asymptomatiques. La cétonurie persistante, malgré une alimentation apparemment normale chez notre patiente n°3, est la meilleure preuve de sa « faim de glucose » et de son insuffisance insulinique, indiquant qu’elle était au bord de l’acidocétose à tout moment. Le test ultérieur a montré une acidose du trou anionique.
En résumé, l’EDKA associée à l’inhibiteur du SGLT-2 fournit de nouvelles perspectives sur le mécanisme de pathogenèse de l’EDKA. Elle permet d’identifier les patients sensibles présentant des caractéristiques prédisposantes. D’un point de vue pratique, de nombreuses questions doivent encore être clarifiées ; par exemple, quel est le mécanisme exact de la glucosurie prolongée et même de l’acidocétose récurrente dans certains cas après l’arrêt des inhibiteurs du SGLT-2 ? Quelle est la signification clinique des médicaments concomitants qui pourraient avoir une influence sur la sécrétion d’inuline/glucagon comme les statines et les IEC (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine) avec les inhibiteurs du SGLT-2 ? Et du point de vue de l’EDKA, une combinaison de metformine et d’inhibiteurs du SGLT-2 complique certainement la situation .
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