Perampanel : Nouveau mécanisme pour la gestion de l’épilepsie

Malgré la meilleure gestion médicale avec les médicaments anti-crises disponibles, environ 20 à 40 pour cent des patients atteints d’épilepsie restent réfractaires aux médicaments antiépileptiques disponibles.1 Par conséquent, de nouveaux agents pharmacologiques avec de nouveaux mécanismes ont été recherchés pour répondre aux besoins non satisfaits. Le perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) est disponible depuis peu aux États-Unis et est utilisé en Allemagne depuis septembre 2012. Sur la base des données de trois essais cliniques randomisés, le perampanel a été approuvé pour le traitement d’appoint des patients qui souffrent d’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire et qui sont âgés d’au moins 12 ans.1,2

MECANISME

Le perampanel a un nouveau mécanisme d’action. Le perampanel (PER) est un agoniste des récepteurs alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropioniques (AMPA) non compétitif, sélectif et actif par voie orale, le premier de sa catégorie.3 Les récepteurs AMPA sont des récepteurs excitateurs ionotropes postsynaptiques avec des sites de liaison au glutamate.3 On pense que les récepteurs AMPA participent à l’induction des crises en synchronisant la signalisation glutamatergique excitatrice.4 Les essais précliniques ont montré que le perampanel était efficace pour prévenir les crises dans des modèles de crises partielles et généralisées, y compris : le modèle d’électrochocs maximaux, le modèle de crises audiogènes, le modèle de crises induites par le pentylène-tétrazol, le modèle d’embrasement amygdaloïde et le modèle d’électrochocs de 6 Hz.1,4 In vitro, on a constaté que le perampanel inhibait l’augmentation du calcium intracellulaire médiée par l’AMPA qui dépendait de la concentration, ce qui est censé réduire l’excitabilité neuronale.4,5 L’effet du perampanel in vitro sur les récepteurs NMDA était présent mais non significatif.4 Dans les modèles murins de crises généralisées tonico-cloniques et de crises d’absence, le PER s’est avéré plus puissant pour prévenir les crises que la carbamazépine et le valproate de sodium, et il y avait des preuves de synergie avec la phénytoïne, la carbamazépine et le valproate.4

Essais cliniques

Le soutien primaire de l’approbation du PER provenait de trois essais cliniques de phase trois, spécifiquement identifiés comme 304, 305 et 306. Ces études ont été utilisées pour identifier une dose minimale efficace et établir une gamme de doses efficaces.7 Toutes les études ont utilisé un groupe expérimental composé de patients souffrant d’épilepsie réfractaire malgré un à trois médicaments antiépileptiques.5,6,7 Toutes les études comprenaient une phase de base de six semaines pour la collecte de données de base sur les crises, suivie d’une phase de titrage de six semaines et d’une phase d’entretien de 13 semaines.5,6,7 Les points finaux étaient le taux de réponse de 50 % et le pourcentage de changement dans la fréquence des crises.5,6,7

Essai 304. Trois cent quatre-vingt-huit patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 à 8 mg de perampanel par jour, 12 mg de perampanel par jour ou un placebo. Le pourcentage médian de changement dans la fréquence des crises et le taux de réponse de 50 % pour le groupe 8mg étaient de -26,3 % et 37,6 % et de -34,5 % et 36,1 % pour le groupe 12mg, ce qui a montré une amélioration par rapport au placebo.6

Essai 305. Trois cent quatre-vingt-six patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1 à 8 mg de perampanel par jour, 12 mg de perampanel par jour ou un placebo.7 Le pourcentage médian de changement dans la fréquence des crises et les taux de réponse à 50 % étaient de -30,5 % et 33,3 % pour la dose de 8 mg et de -33,9 % et -17,6 % pour la dose de 12 mg.7 Les doses de 8 mg et 12 mg ont toutes deux montré une amélioration par rapport au placebo.7

Essai 306. Sept cent six patients ont été randomisés dans un rapport 1:1:1:1 à 2mg, 4mg, 8mg de perampanel par jour ou placebo.5 Le pourcentage médian de changement dans la fréquence des crises et les taux de répondeurs à 50 % étaient : -13,6 % et 20,% pour la dose de 2mg, -23,3 %, 28,5 % pour la dose de 4mg, et -30,8 % et 34,9 % pour la dose de 8mg.5 Les réponses étaient significatives par rapport au placebo pour les doses quotidiennes de 4mg et 8mg.5 La dose de 2mg n’était pas statistiquement différente par rapport au placebo.5

Au total, ces études soutiennent une réduction proportionnelle à la dose du fardeau des crises pour le PER à des doses de 4 à 12 mg par jour.

PHARMACOLOGIE

Le PER a une longue demi-vie de 70 à 120 heures, ce qui permet une administration uniquotidienne.1,2,5 La dose recommandée varie de 4 à 12 mg selon les études cliniques mentionnées ci-dessus.1,2 Le PER est rapidement et complètement absorbé après l’administration orale.1 Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 14 jours suivant l’administration orale.5 La liaison aux protéines est de 95 %.1 Le PER a un métabolisme important via le système p450, par conséquent, la concentration de PER peut être considérablement réduite en présence d’inducteurs p450, comme la phénytoïne ou la carbamazépine.1,2 Cependant, on ne pense pas que le PER affecte la concentration plasmatique d’autres médicaments antiépileptiques. Dans les modèles animaux, il n’y a pas eu d’impact significatif sur la fertilité et aucun effet tératogène n’a été identifié.5 L’initiation du traitement par le perampanel nécessite une titration progressive. La dose initiale de PER est de 2 mg par jour pour les patients qui ne prennent pas de DEA inducteurs et de 4 mg par jour pour les patients qui prennent des agents inducteurs. PER peut être augmenté de 2 mg par semaine jusqu’à une dose totale de 12 mg par jour en fonction de la tolérance et du contrôle des crises.2 La titration doit être ralentie chez les patients âgés ou présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.2 PER n’est pas recommandé pour les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.2

EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires sont cohérents avec ceux observés avec d’autres médicaments antiépileptiques et consistent principalement en des vertiges, une somnolence, une diplopie, une ataxie.2 Au cours des trois essais de traitement de phase III, les effets secondaires les plus fréquents apparaissant au cours du traitement étaient les étourdissements, la somnolence, l’ataxie, les maux de tête et l’irritabilité.5,6,7 Une aggravation des crises, définie comme une augmentation de >50 % par rapport à la ligne de base, a été observée chez huit à 11 % des patients traités par 2 à 12 mg de PER, contre 10 à 15 % d’augmentation dans les groupes sous placebo.5,6 On a noté une augmentation du poids supérieure à celle de la population sous placebo.6 À l’exception de la prise de poids, les effets indésirables étaient dépendants de la dose.5,6,7 Les étourdissements et la somnolence étaient les effets secondaires les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement ou la réduction de la dose.5,6 Il convient de noter que, compte tenu du mécanisme d’action, les effets indésirables psychiatriques n’incluaient pas d’événements comportementaux, tels que ceux observés en cas d’intoxication par le pcp.6 Cependant, les EI psychiatriques incluaient l’insomnie, l’anxiété, l’agressivité, l’état confusionnel et la colère.6 Aucune modification significative de l’ECG n’a été notée.5

EXPERIENCE À CE JOUR

L’utilisation du perampanel était disponible en Allemagne avant les États-Unis. L’expérience précoce de 74 patients avec le perampanel ajouté a été rapportée de septembre 2012 à juin 2013.8 Cette population a été notée comme étant réfractaire à plusieurs autres médicaments, à la chirurgie de l’épilepsie et à la neurostimulation, et comprenait plusieurs types de crises spécifiquement : LGS, structurelles et métaboliques, et idiopathiques.8 Les patients de cette étude prenaient entre un et quatre médicaments antiépileptiques au départ.8 Dans cette population difficile à réagir, les auteurs rapportent un taux de répondeurs de 46 %, déterminé par une réduction des crises de 50 % ou plus.8 Les événements indésirables étaient principalement des étourdissements et de la somnolence, comme le prévoyaient les essais précédents.8

Plus récemment, Krauss et al. ont rapporté les résultats globaux de sécurité pour les patients participant à l’étude d’extension 307. Cette étude a suivi plus de 1 200 patients qui avaient précédemment terminé l’un des trois essais de traitement de phase III pour le PER.10 Les patients ont été titrés à leur dose maximale tolérée, suivie d’un entretien ouvert.10 Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été observé et les réductions de la fréquence des crises étaient stables pour les patients ayant été exposés jusqu’à trois ans au PER.10

CONCLUSION

Le PER est un médicament antiépileptique nouvellement disponible avec un nouveau mécanisme qui a été prometteur dans les essais cliniques et l’utilisation clinique précoce. L’efficacité est similaire et les effets secondaires sont cohérents avec d’autres AEDs précédemment approuvés.

Michelle L. Dougherty, MD est directrice du Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program à Capital Health à Pennington, NJ.

1. Steinhoff, BJ. Efficacité du perampanel : Un examen des données regroupées. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
2. Fycompa notice
3. Steinhoff, BJ. Introduction : Perampanel- Nouveau mode d’action et nouvelle option pour les patients épileptiques. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
4. Hanada, T. Et al. Perampanel : Un nouvel antagoniste des récepteurs AMPA non compétitif, actif par voie orale, qui réduit l’activité des crises dans des modèles d’épilepsie chez les rongeurs. Epilepsia. 52 : 1331-1340, 2011.
5. Krauss, GL. Et al. Étude randomisée de phase III 306 : Perampanel adjuvant pour les crises partielles réfractaires. Neurology, 78 : 1408-1415, 2012.
6. French, JA. Et al. Perampanel adjuvant pour les crises d’épilepsie partielles réfractaires : Étude randomisée de phase III 304. Neurologie, 79 : 589-596, 2012.
7. French, JA. Et al. Évaluation du perampanel d’appoint chez les patients atteints de crises partielles réfractaires : résultats de l’étude globale randomisée de phase III 305. Epilepsia 54 : 117-125, 2013.
8. Steinhoff, BJ. Et al première expérience clinique avec le perampanel- l’expérience de Kork chez 74 patients. Epilepsia 55 : 16-18, 2014.
9. Rugg-Gunn, F. Effets indésirables et profil de sécurité du perampanel : Une revue des données regroupées. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
10. Krauss, GL. Et al. Sécurité à long terme du perampanel et résultats des crises dans les crises partielles réfractaires et les crises secondairement généralisées : Résultats de l’étude d’extension de phase III 307. **(*):1-11, 2014.