Discussion
Peu de directives ont obtenu une acceptation mondiale quasi universelle comme la directive 2014 de l’AAP sur la bronchiolite . Par conséquent, notre analyse des essais cliniques enregistrés sur le traitement de la bronchiolite virale aiguë comportait deux questions clés : (1) une lacune dans la publication aurait-elle pu influencer les recommandations de la ligne directrice et (2) la ligne directrice a-t-elle affecté le statut de publication des essais cliniques ultérieurs ?
Pour la première partie de notre analyse, seuls les essais cliniques dont les résultats auraient pu être disponibles avant l’achèvement de la ligne directrice de l’AAP ont été pris en compte. Peu d’options thérapeutiques ont été recommandées dans la ligne directrice : l’oxygène (compte tenu d’une saturation en oxygène inférieure à 90 %), un apport hydrique adéquat et l’inhalation d’une solution saline hypertonique. Aucune étude non publiée sur l’oxygène d’appoint ou l’apport liquidien n’a été identifiée. Cependant, deux études sur l’utilisation d’une solution saline hypertonique ont été réalisées, mais n’ont pas été publiées avant la publication de la ligne directrice de l’AAP. La directive recommande faiblement d’administrer une solution saline hypertonique nébulisée aux nourrissons et aux enfants hospitalisés pour une bronchiolite, mais ne recommande pas son utilisation dans les services d’urgence. L’une des études non publiées a comparé les taux d’hospitalisation des nourrissons se présentant aux urgences avec une bronchiolite pendant l’année d’utilisation de la solution saline hypertonique nébulisée par rapport aux deux années précédentes où la solution saline hypertonique nébulisée n’était pas utilisée dans un seul centre en France (NCT01460524). Cette étude a rassemblé à elle seule 2580 patients, soit environ 10% de plus que la somme de tous les patients (2294) des 14 études analysées dans la directive de l’AAP. Ainsi, les résultats de cet essai pourraient bien avoir influencé les recommandations sur l’utilisation de la solution saline hypertonique aux urgences. L’autre essai clinique non publié (NCT01238848) a étudié les effets de la solution saline hypertonique par rapport à la solution saline normale en association avec l’albutérol chez 82 enfants déjà hospitalisés pour une bronchiolite modérée. Il est peu probable que cette étude ait eu un impact sur les recommandations de l’AAP.
La directive de l’AAP déconseille explicitement diverses autres mesures thérapeutiques : bronchodilatateurs (albutérol ou salbutamol), antibiotiques, épinéphrine, stéroïdes et physiothérapie thoracique. Dans notre analyse, nous n’avons pas trouvé d’études non publiées sur l’utilisation des bronchodilatateurs ou des antibiotiques. Un essai clinique non publié avec 82 participants (NCT00435994) a étudié la production de VEGF à partir du lavage nasal après inhalation d’épinéphrine chez des nourrissons atteints de bronchiolite et des témoins sains, respectivement. Ainsi, les résultats publiés de cette étude n’auraient pas eu d’incidence sur la ligne directrice. Nous avons identifié un essai non publié avec 94 patients sur l’utilisation de stéroïdes dans la bronchiolite aiguë (NCT02571517). Dans cette étude, des enfants qui avaient été hospitalisés pour une bronchiolite modérée à grave ont reçu de la méthylprednisolone par voie intraveineuse et/ou de la prednisolone par voie orale pendant sept jours. Plusieurs critères d’évaluation cliniques (scores de gravité de la maladie, radiographies pulmonaires, admission à l’USIP, nécessité d’une ventilation mécanique) ont été définis comme des résultats primaires et secondaires au septième jour. Il est intéressant de noter que la directive de l’AAP se concentre sur les taux d’admission à l’hôpital concernant l’utilisation de stéroïdes, mais ne donne pas de preuves d’un manque d’efficacité chez les enfants déjà hospitalisés pour bronchiolite. Ainsi, les résultats de cette étude non publiée pourraient avoir eu un impact sur les recommandations officielles. Plusieurs des recommandations de la directive sont soutenues par des preuves de faible qualité, par exemple la recommandation de ne pas administrer d’oxygène supplémentaire si la SpO2 >90% (opinion d’expert ; qualité de preuve D). À leur sortie de l’hôpital, de nombreux nourrissons atteints de bronchiolite ont une SpO2 basale inférieure à celle des nourrissons témoins en bonne santé et un indice de désaturation en oxygène élevé pendant le sommeil. Les conséquences physiopathologiques et cliniques de l’hypoxémie nocturne légère et surtout de type intermittent sont inconnues, des recherches supplémentaires sont donc nécessaires.
Il existe également des thérapies pour la bronchiolite sur lesquelles des essais cliniques sont répertoriés dans le registre, mais qui ne sont pas abordées dans la directive. Le montélukast est mentionné dans l’annexe 1 comme terme de recherche de MedLine, mais son utilisation n’est pas discutée dans le texte. La base de données des essais cliniques répertorie un total de six études sur le montelukast dans la bronchiolite, dont deux ne portent que sur la pharmacocinétique. Sur les quatre essais cliniques restants, deux ont été publiés. Une petite étude avec 53 participants n’a pas trouvé de bénéfice du montelukast chez les patients avec une maladie aiguë. Une deuxième étude multicentrique avec 1125 participants s’est concentrée sur la bronchiolite post-RSV pendant une période d’observation de 24 semaines . Là encore, aucun effet bénéfique du montélukast n’a été observé. D’autre part, nous avons identifié deux essais contrôlés randomisés non publiés sur l’utilisation du montelukast dans la bronchiolite aiguë, tous deux avec un nombre significatif de participants (NCT01370187 : n = 146 ; NCT00863317 : n = 141). On peut supposer que l’AAP aurait déconseillé le montelukast dans la directive si les résultats des deux études non publiées avaient abouti à la même conclusion que les études publiées.
Enfin, nous avons analysé la base de données pour savoir si la directive de l’AAP aurait pu affecter le statut de publication des essais cliniques chez les enfants atteints de bronchiolite aiguë. Il a été impressionnant de constater que le taux d’études non publiées a doublé après la publication de la ligne directrice. Parmi les études non publiées réalisées après 2014, quatre portaient sur l’utilisation de la solution saline hypertonique nébulisée (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Il est probable qu’étant donné la recommandation, pour le moins faible, de l’utiliser chez les patients hospitalisés, il existe un biais de publication concernant les résultats positifs. En d’autres termes, la simple confirmation des recommandations officielles n’a peut-être pas valu la peine d’être publiée. Il en va de même pour deux autres études non publiées sur l’utilisation combinée de solution saline hypertonique, dexaméthasone et épinéphrine (NCT01834820) et de physiothérapie thoracique, respectivement (NCT02853838). D’autre part, il existe des thérapies possibles qui pourraient être abordées dans une révision de la directive dans un avenir proche, comme l’utilisation de canules nasales à haut débit (HFNC). Puisque plusieurs études cliniques ont trouvé des effets positifs de l’HFNC dans la bronchiolite aiguë, cela motivera peut-être les investigateurs principaux à publier les résultats de trois études récentes qui ne sont pas encore publiées (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Cette étude a plusieurs limites. Nous n’avons pas étudié d’autres bases de données d’essais cliniques (par exemple, EU-CTR ou le registre allemand des essais cliniques), car ClinicalTrials.gov est généralement considéré comme le plus grand et le plus important registre d’essais cliniques. Seuls les essais cliniques enregistrés ont pu être analysés car l’existence d’essais non enregistrés n’était pas transparente pour nous. Afin d’éviter qu’un essai clinique soit classé par erreur comme non publié, nous avons effectué une recherche documentaire sémantique dans PubMed et GoogleScholar et nous avons contacté les investigateurs et les sponsors. Nous avons supposé que les données soumises à ClinicalTrials.gov étaient exactes et complètes, comme l’exige la FDAAA . Nous n’avons pas comparé si le plan d’analyse statistique pré-spécifié et les questions de recherche pré-spécifiées de l’étude étaient conformes aux rapports publiés, car ces informations n’étaient pas dans le domaine public pour toutes les études.
En conclusion, le biais de publication ou le déficit de publication est un problème omniprésent dans la science clinique. De plus en plus, les résultats des études ne sont pas rapportés en temps opportun, ou ne sont pas publiés du tout. La thérapie de la bronchiolite virale aiguë est une tâche majeure pour les pédiatres pendant la saison hivernale, et elle est soutenue par une directive très appréciée qui est suivie dans le monde entier. Mais même cette directive pourrait avoir été affectée par un manque de publication et pourrait à son tour avoir découragé les investigateurs de publier leurs résultats après sa publication.