Des décennies de recherche ont établi un rôle central pour le dysfonctionnement de la dopamine mésostriatale présynaptique, en particulier une capacité élevée de synthèse et de libération de la dopamine, dans la pathoétiologie de la psychose1, 2. La question de savoir comment exactement l’augmentation de la synthèse et de la capacité de libération de la dopamine striatale provoque les symptômes et les signes de la psychose reste cependant non résolue2, 3.
Le rôle de la dopamine dans les ganglions de la base a d’abord été pensé purement en termes de fonction motrice. Des études électrophysiologiques ultérieures chez l’animal ont établi un rôle dans le traitement de la récompense et la motivation4. Des études précliniques récentes ont démontré que la signalisation mésostriatale de la dopamine joue un rôle beaucoup plus nuancé dans la cognition, et en particulier un rôle critique dans le traitement de la saillance des stimuli5. Ces connaissances pourraient combler le fossé explicatif entre la neurobiologie et la phénoménologie, en expliquant comment le dysfonctionnement de la dopamine pourrait sous-tendre les symptômes psychotiques.
Plusieurs sources de données indiquent que la schizophrénie est un trouble de la signalisation anormale de la dopamine. Les médicaments qui augmentent la libération de dopamine dans le striatum peuvent provoquer des psychoses, et la puissance d’un médicament antipsychotique est proportionnelle à sa capacité à antagoniser les récepteurs D2/36. Des études utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) fournissent des preuves solides que la capacité de synthèse et de libération de la dopamine est élevée chez les patients atteints de schizophrénie par rapport aux sujets témoins, à la fois dans le striatum1 et dans le mésencéphale d’origine des neurones7. En outre, ces élévations sont également observées chez les patients présentant un risque élevé de développer une psychose schizophréniforme8 et sont spécifiquement liées à ceux qui développent ultérieurement une psychose9. Le dysfonctionnement dopaminergique striatal a donc été proposé comme une dernière voie commune menant à la psychose dans la schizophrénie6. Pour répondre à la question de savoir comment cette anomalie neurochimique est liée aux symptômes et aux signes de la psychose, il est instructif d’examiner ce que l’on sait de la fonction de la signalisation dopaminergique mésostriatale dans le cerveau sain.
Des études électrophysiologiques précoces chez l’animal ont montré que l’activité de la voie mésolimbique dopaminergique augmente transitoirement après la présentation de récompenses inattendues ou de stimuli prédictifs de récompense, mais diminue lorsqu’une récompense attendue est omise. Cette activité a été considérée comme un marqueur de la saillance des incitations, qui sous-tend la sélection des actions motivées4. Les neurones dopaminergiques du mésencéphale ne sont toutefois pas homogènes : si une partie d’entre eux encodent la valeur motivationnelle de résultats positifs tels que la nourriture, ce qui engendre un comportement de recherche et un apprentissage des valeurs4, d’autres réagissent à des stimuli saillants mais non gratifiants (par exemple, aversifs), encodant la valeur motivationnelle de résultats positifs, Les premières articulations de l’hypothèse de la saillance aberrante de la schizophrénie proposaient que la libération désordonnée de dopamine mésostriatale entraîne une attribution excessive de signification et de valeur motivationnelle (saillance incitative) à des événements environnementaux non pertinents2. Cependant, les preuves du caractère hétérogène de la signalisation dopaminergique phasique5 suggèrent qu’un dysfonctionnement dopaminergique peut contribuer à une mauvaise attribution de la saillance plus multiforme impliquant une signalisation à la fois gratifiante et aversive. Cela pourrait conduire à ce que le monde semble chargé de signification, générant des sentiments d’appréhension et le sentiment que le monde a changé d’une manière encore incertaine. Ces expériences sont caractéristiques de la phase prodromique de la schizophrénie2, 3. Jaspers10 a appelé cela l’atmosphère délirante, dans laquelle « il y a un changement qui enveloppe tout d’une lumière subtile, envahissante et étrangement incertaine ».
Bien que le récit de la saillance aberrante de l’atmosphère délirante soit séduisant, il est moins intuitif de savoir comment des expériences anormales conduisent à des symptômes psychotiques positifs. Les théories cognitives de la psychose offrent une explication. Les patients souffrant de délires paranoïaques ont tendance à présenter un style de pensée « pessimiste » et « externalisant », qui peut se développer après une exposition à l’adversité sociale et aux traumatismes de l’enfance11 (voir également Peters et al12 dans ce numéro du journal). Les expériences déroutantes, lorsqu’elles sont interprétées par ce processus d’évaluation biaisé, peuvent être considérées comme menaçantes et incontrôlables, ce qui donne lieu à des idées de persécution, des idées de référence et des illusions de contrôle11. Par extension, lorsque la saillance est mal attribuée aux représentations internes et aux actions auto-générées, ces phénomènes peuvent être interprétés comme étant générés de l’extérieur3, donnant lieu à des hallucinations auditives verbales et à des phénomènes de passivité. Comme l’adversité de l’enfance peut également sensibiliser le système dopaminergique, les théories cognitives de la psychose fournissent un lien important entre les facteurs de risque socio-développementaux, le substrat neurobiologique et l’expérience subjective de la schizophrénie11.
Des formulations plus récentes de l’hypothèse de la saillance de la schizophrénie ont été informées par des comptes computationnels du fonctionnement du cerveau, qui soulignent le rôle des interactions corticales-sous-corticales dans l’intégration des informations sensorielles entrantes avec les modèles internes existants du monde. Dans cette perspective, les informations sensorielles sont saillantes lorsqu’elles violent le modèle prédictif du monde du cerveau, représenté dans les régions corticales. Les décalages persistants entre les stimuli sensoriels prédits et réels entraînent des modifications adaptatives du modèle du monde du cerveau3. Ce processus est finement modulé par la transmission sous-corticale de la dopamine, de sorte que même des anomalies subtiles dans la signalisation de la dopamine peuvent entraîner des changements inadaptés radicaux au modèle du monde du cerveau, qui peuvent se manifester cliniquement par des croyances et des perceptions fausses3.
L’enquête sur l’attribution de la saillance dans la schizophrénie s’est principalement concentrée sur des tâches d’anticipation de récompense. Dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), les patients atteints de schizophrénie présentent généralement une activation réduite dans la voie mésolimbique (aire tegmentale ventrale et striatum ventral) lors de la présentation de stimuli prédictifs de récompense, et des réponses neuronales exagérées aux stimuli « neutres », par rapport aux sujets témoins13. Ces changements sont présents chez les patients non-médicamentés et ceux en premier épisode. De plus, il existe une corrélation entre les anomalies de signalisation mésolimbique et les symptômes positifs et négatifs.
Dans les études qui ont opérationnalisé l’attribution de la saillance, les patients médicamentés atteints de schizophrénie démontrent une altération de l’attribution adaptative de la saillance, et les patients délirants présentent une attribution aberrante de la saillance plus importante que les patients non délirants. De plus, l’attribution aberrante de la saillance est plus élevée chez les personnes présentant un risque ultra élevé de psychose par rapport aux volontaires sains, et tant l’attribution aberrante de la saillance que les réponses IRMf striatales ventrales à des stimuli non pertinents sont corrélées à la sévérité des symptômes de type délire14.
Malgré l’attrait intuitif du modèle de la saillance aberrante, un certain nombre de questions demeurent. À ce jour, il n’y a pas eu de démonstration directe de l’activité dopaminergique phasique aberrante chez les patients atteints de schizophrénie, en raison des défis méthodologiques inhérents. Différentes approches expérimentales mesurent différents aspects de la fonction neuronale. La relation entre l’activité électrophysiologique (mesurée par des enregistrements d’unités individuelles) et la libération de transmetteurs (dans les études de voltampérométrie, de microdialyse et de TEP) n’est pas entièrement comprise et est perturbée par les neurotransmetteurs modulateurs et la rétroaction des autorécepteurs. Ces approches expérimentales ont également une résolution spatiale et temporelle très différente.
Chez les humains, l’outil le plus couramment utilisé pour étudier les corrélats neuronaux de l’attribution aberrante de la saillance est l’IRMf, qui ne mesure pas directement l’activité neuronale ni la libération de dopamine, mais plutôt les changements régionaux du niveau d’oxygène dans le sang sur une échelle de temps de quelques secondes. La TEP, qui permet une mesure non invasive de l’activité dopaminergique, a une résolution temporelle supérieure de plusieurs ordres de grandeur à celle des études électrophysiologiques animales sur lesquelles repose l’hypothèse de la saillance aberrante.
Enfin, la question reste ouverte de savoir si l’attribution aberrante de la saillance est suffisante pour expliquer l’ensemble des symptômes de la psychose, et si cette anomalie est spécifique à la schizophrénie. L’hypothèse peut expliquer l’atmosphère délirante et la formation d’illusions, mais il est moins évident qu’elle s’étende à l’aliénation de la pensée et aux hallucinations. En outre, des preuves récentes suggèrent que les réponses IRMf du striatum ventral à la récompense anticipée sont également réduites dans la dépendance à l’alcool et le trouble dépressif majeur15, et d’autres études comparatives sont nécessaires pour comprendre la nature spécifique du traitement aberrant de la saillance dans la schizophrénie.
L’hypothèse de la saillance aberrante a le potentiel de combler le fossé explicatif entre les caractéristiques biologiques, psychologiques et comportementales de la schizophrénie2, 3. Pour que cette hypothèse puisse être rigoureusement testée, il faut toutefois combler le fossé entre les études animales et humaines. Les études précliniques qui utilisent des enregistrements électrophysiologiques et la neuro-imagerie chez les mêmes animaux, en effectuant des tâches comportementales cliniquement pertinentes, seront essentielles à cette entreprise. Des études humaines combinant plusieurs modalités d’imagerie (par exemple, IRMf, TEP) avec des marqueurs comportementaux et physiologiques de l’attribution de la saillance sont nécessaires pour explorer la relation entre les différences interindividuelles dans la synthèse de la dopamine et l’activité neuronale liée à la saillance14. Enfin, des études longitudinales portant sur des patients à plusieurs stades du processus pathologique, du prodrome à la psychose établie et à la rechute, permettront de vérifier si l’attribution aberrante de la saillance est impliquée de manière causale dans la psychose.
Si l’on peut démontrer que l’attribution aberrante de la saillance, causée par un dysfonctionnement dopaminergique, est le composant final de la voie causale menant à la psychose, alors l’approche thérapeutique la plus efficace est susceptible d’impliquer un médicament ciblant le dysfonctionnement dopaminergique présynaptique pour amortir l’attribution aberrante de la saillance, suivi d’un programme de psychothérapie pour aider le patient à réévaluer son modèle du monde et à réinterpréter sa place dans celui-ci. En fin de compte, les études modulant directement le système dopaminergique et mesurant les changements associés dans l’évaluation psychologique fourniront la preuve finale que l’hypothèse de la saillance aberrante comble le fossé explicatif de la neurobiologie aux symptômes de la psychose.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK