DISCUSSION
Les résultats de cette analyse post hoc des données regroupées de 3 essais randomisés et contrôlés sur l’augmentation de l’aripiprazole dans le cadre d’un TDA suggèrent que l’aripiprazole adjuvant est associé à des effets bénéfiques modestes sur le fonctionnement sexuel chez certains patients. Ces effets bénéfiques se sont manifestés principalement par une amélioration significative de « l’intérêt pour le sexe » et de « la satisfaction sexuelle » chez les femmes après un traitement par l’aripiprazole adjuvant par rapport à celles traitées par placebo. Il est important de noter que l’amélioration du fonctionnement sexuel était indépendante de l’amélioration des symptômes dépressifs.
L’altération du fonctionnement sexuel est fréquemment associée à la dépression majeure,12 et il a également été démontré que les traitements contribuent à l’émergence ou à l’exacerbation de la dysfonction sexuelle, en particulier les ISRS, les IRSN et les TCA.3 Dans cette analyse, il n’est peut-être pas surprenant que des corrélations statistiquement significatives aient été observées entre l’amélioration des symptômes dépressifs et l’amélioration du fonctionnement sexuel pour la majorité des éléments du fonctionnement sexuel chez les hommes et les femmes. Afin d’explorer davantage la relation entre l’amélioration du fonctionnement sexuel et les symptômes de dépression à la suite du traitement par l’aripiprazole, d’autres analyses des changements dans les éléments du MGH-SFI ont été effectuées, en contrôlant les améliorations des symptômes de dépression. Lorsque l’on tient compte de la variation du score total MADRS par rapport au début du traitement en double aveugle, les améliorations du fonctionnement sexuel à la suite du traitement d’appoint par l’aripiprazole n’étaient pas statistiquement significatives chez les hommes. Cela peut être dû au fait qu’il y avait trop peu d’hommes dans l’analyse pour obtenir une puissance statistique suffisante ou que l’aripiprazole a moins d’effet sur les composantes physiques de la fonction sexuelle chez les hommes. Sur l’item « atteindre l’orgasme », les patients sous aripiprazole adjuvant ont rapporté moins d’amélioration que les patients sous placebo adjuvant, ce qui suggère que l’aripiprazole adjuvant chez les hommes n’aggravera pas la fonction sexuelle par rapport à la monothérapie par ADT.
En revanche, il a été démontré que les améliorations du fonctionnement sexuel se produisaient indépendamment de l’amélioration des symptômes dépressifs sur les 2 items du MGH-SFI liés à la libido et à la satisfaction sexuelle. La constatation que l’aripiprazole d’appoint peut améliorer la fonction sexuelle chez les femmes indépendamment des avantages sur la dépression elle-même suggère un effet direct potentiel de l’aripiprazole sur la fonction sexuelle chez les femmes souffrant de TDM. La diminution de la fonction sexuelle chez les femmes est généralement multifactorielle et associée à une variété de facteurs psychologiques, tels que la qualité des relations interpersonnelles, l’image corporelle, l’estime de soi sur le plan sexuel et l’adaptation psychosexuelle antérieure. Ces résultats sont donc pertinents sur le plan clinique pour les cliniciens qui envisagent d’administrer un traitement d’appoint par l’aripiprazole à leurs patientes qui ne répondent pas au TDA22. Les évaluations du MGH-SFI concernant l’amélioration globale depuis le changement de médicament n’étaient pas significativement différentes entre l’aripiprazole d’appoint et le placebo d’appoint chez les hommes ou les femmes, bien que la sensibilité de cette question pour détecter les améliorations du fonctionnement sexuel avec le traitement n’ait pas été systématiquement évaluée.
Il est intéressant de noter que les améliorations du fonctionnement sexuel chez les femmes ont été principalement observées sur les composantes plus émotionnelles du fonctionnement sexuel, spécifiquement, les améliorations des items de libido et de satisfaction sexuelle du MGH-SFI. En examinant les raisons d’un effet spécifique au sexe, une possibilité est que les améliorations du fonctionnement sexuel puissent être liées aux effets dopaminergiques accrus de l’aripiprazole lorsqu’il est ajouté à la TDA, d’autant plus que la dopamine est connue pour avoir un effet positif sur le désir sexuel et l’excitation chez les femmes et peut favoriser la volonté de poursuivre l’activité sexuelle après qu’elle ait été initiée22.
À l’appui de cette hypothèse, des études précliniques ont démontré que l’aripiprazole en complément de l’escitalopram, un ISRS, inversait l’action inhibitrice de l’escitalopram sur le taux d’excitation des neurones à sérotonine, norépinéphrine et dopamine. Comme les taux d’excitation des neurones sérotoninergiques et dopaminergiques n’ont pas été diminués par l’association de l’escitalopram et de l’aripiprazole, l’activité agoniste directe des récepteurs 5-HT1A et D2 de l’aripiprazole peut contribuer à améliorer la transmission globale de la sérotonine et de la dopamine.23 Il est également possible que l’activité agoniste partielle de l’aripiprazole sur les récepteurs D2 et D3 de la dopamine puisse renforcer l’activité dopaminergique chez les patients souffrant de dépression. Les femmes peuvent mieux répondre au type de dysfonctionnement sexuel amélioré par le traitement avec des agents modulateurs de la dopamine, reflétant les différences dans l’endocrinologie et la physiologie du cycle normal de réponse sexuelle entre les hommes et les femmes. Il est tout à fait possible que la satisfaction sexuelle des femmes soit davantage influencée par l’amélioration de la libido que celle des hommes, chez qui la satisfaction sexuelle reflète davantage l’amélioration des aspects plus physiques de la sexualité, comme la capacité à atteindre l’orgasme ou à maintenir l’érection. D’autres études sont nécessaires pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l’amélioration du fonctionnement sexuel observée avec l’aripiprazole et pour examiner les raisons potentielles de l’effet différentiel entre les hommes et les femmes.
Similairement aux résultats rapportés ici, il a également été démontré que le bupropion – un inhibiteur de la recapture de la norépinéphrine et de la dopamine sans effets directs sur la neurotransmission sérotoninergique – augmente le désir de s’engager dans une activité sexuelle, ainsi que la fréquence de l’engagement dans une activité sexuelle, mais pas d’autres aspects du fonctionnement sexuel12. Il est également intéressant de noter que la flibanserine, un médicament qui a été initialement développé comme antidépresseur, s’est avéré efficace pour le traitement des femmes préménopausées souffrant de trouble du désir sexuel hypoactif24,25. La flibansérine est un agoniste des récepteurs 5-HT1A de la sérotonine et un antagoniste des récepteurs 5-HT2A de la sérotonine et on pense qu’elle agit en modulant les systèmes de neurotransmetteurs dopamine et norépinéphrine, ce qui entraîne une réponse sexuelle saine26,27.
Les résultats précédents d’une étude ouverte de 26 semaines chez des patients atteints de schizophrénie ont montré que le traitement par aripiprazole était associé à des améliorations du fonctionnement sexuel selon l’échelle ASEX ainsi qu’à des diminutions moyennes des taux sériques de prolactine, bien qu’aucune corrélation significative n’ait été trouvée entre le fonctionnement sexuel et les taux de prolactine.13 De même, notre étude n’a pas non plus montré de corrélation cohérente entre les changements des taux de prolactine et les changements du fonctionnement sexuel. Ainsi, il semble peu probable que la réduction des taux de prolactine grâce à un traitement d’appoint par l’aripiprazole ait contribué à l’amélioration du fonctionnement sexuel de ces patientes, d’autant plus que cette corrélation n’a pas été observée sur le MGH-SFI chez les femmes qui ont montré la plus grande amélioration avec le traitement. Toutefois, il convient de noter que les études établissant un lien entre l’hyperprolactinémie et la dysfonction sexuelle ont trouvé une association plus marquée chez les hommes que chez les femmes, ce qui suggère que les hommes pourraient être plus sensibles que les femmes à la dysfonction sexuelle liée à l’hyperprolactinémie.14
Les résultats de cette étude doivent être considérés en tenant compte de plusieurs limites. Tout d’abord, l’étude n’a pas tenté d’identifier les causes sous-jacentes possibles de la dysfonction sexuelle, ce qui est une considération étant donné l’impact bien connu des maladies mentales et physiques sur le fonctionnement sexuel,28 et les analyses n’ont pas fait de distinction entre les patients qui peuvent avoir une dysfonction sexuelle induite par l’ADT ou une dysfonction sexuelle induite par la dépression. Cependant, étant donné que les améliorations observées étaient indépendantes de la variation du score total MADRS par rapport à la ligne de base en double aveugle, nous pouvons émettre l’hypothèse que le traitement d’appoint par l’aripiprazole a contribué à améliorer la dysfonction sexuelle induite par la SA. D’autres études seront nécessaires pour déterminer quels types spécifiques de dysfonctionnement sexuel bénéficient du traitement d’appoint par l’aripiprazole et pour établir explicitement si l’amélioration est spécifique au dysfonctionnement sexuel induit par l’ADT ou au dysfonctionnement sexuel consécutif à la dépression.
Deuxièmement, cette étude a utilisé le MGH-SFI, qui est dérivé de l’ASEX, pour évaluer le fonctionnement sexuel. Bien que le MGH-SFI ait été validé chez les patients psychiatriques masculins,21 il n’a pas été spécifiquement validé chez les patientes. Troisièmement, ces études n’avaient pas la puissance nécessaire pour détecter des différences dans les éléments du MGH-SFI et, par conséquent, toutes les valeurs significatives doivent être considérées comme exploratoires et en tenant compte de cette limite. Quatrièmement, les effets du traitement étaient modestes, et la signification clinique de l’amélioration observée est inconnue. Cinquièmement, les effets sur le fonctionnement sexuel de l’aripiprazole en tant qu’adjuvant aux ADT individuels n’ont pas été évalués ; les avantages de l’aripiprazole d’appoint peuvent varier en fonction des types d’antidépresseurs et de leur propension sous-jacente à provoquer des dysfonctionnements sexuels.
Sixièmement, les données de cette analyse proviennent d’essais cliniques contrôlés dans une population de patients définie et majoritairement blanche. En gardant cela à l’esprit, les résultats peuvent ne pas être généralisés à une population de patients plus large, par exemple, ceux qui sont à un stade plus précoce du traitement ou les patients ayant des conditions médicales concomitantes qui peuvent avoir un impact sur la fonction sexuelle. Enfin, la variabilité individuelle des niveaux de prolactine peut expliquer l’absence de corrélation significative cohérente entre le changement de la fonction sexuelle et la prolactine ; ainsi, l’importance de la prolactine et de la dysfonction sexuelle ne doit pas être écartée.
En conclusion, les patients de la présente analyse post hoc identifiés comme des répondeurs inadéquats à la SA, et donc éligibles pour un traitement par aripiprazole adjuvant ou placebo adjuvant, présentaient une dysfonction sexuelle modérée au départ en double aveugle. L’aripiprazole adjuvant a eu un effet positif significatif sur certaines des composantes plus émotionnelles du fonctionnement sexuel chez les femmes – à savoir la libido et la satisfaction sexuelle – qui étaient largement indépendantes de l’amélioration des symptômes dépressifs.
Noms des médicaments : aripiprazole (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin et autres), escitalopram (Lexapro), fluoxétine (Prozac et autres), mirtazapine (Remeron et autres), paroxétine (Paxil, Pexeva et autres), sertraline (Zoloft et autres), venlafaxine (Effexor et autres).
Conflits d’intérêts potentiels : Le Dr Fava a reçu des subventions/un soutien à la recherche de Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo et Wyeth-Ayerst ; a été consultant ou membre du conseil consultatif d’Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda et Wyeth-Ayerst ; a été affilié en tant que conférencier ou éditeur à Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC et Wyeth-Ayerst ; détient des participations dans Compellis ; reçoit des redevances de droits d’auteur pour le Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire (CPFQ), l’échelle Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS) et l’entretien sur les critères SAFER ; et a déposé des demandes de brevet pour le SPCD et pour une combinaison d’azapirones et de bupropion dans le trouble dépressif majeur. Le Dr Dording a reçu une aide à la recherche de la part de Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo et Wyeth-Ayerst ; a été consultant ou membre du conseil consultatif de Takeda ; et a fait partie du bureau des conférenciers de Wyeth-Ayerst. Les docteurs Baker, Berman et Mankoski et M. Eudicone sont employés et actionnaires de Bristol-Myers Squibb. Le Dr Owen est un ancien employé de Bristol-Myers Squibb. Le Dr Tran est un ancien employé et le Dr Forbes est un employé actuel d’Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialisation.
Financement/soutien : Cette étude a été soutenue par Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, et Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Japon. Le soutien éditorial pour la préparation de ce manuscrit a été fourni par Ogilvy Healthworld Medical Education ; le financement du soutien éditorial a été fourni par Bristol-Myers Squibb.
Présentation antérieure : Présenté en partie lors de la 160e réunion annuelle de l’American Psychiatric Association ; 19-24 mai 2007 ; San Diego,Californie ; et de la réunion de l’Institute on Psychiatric Services ; 2-5 octobre 2008 ; Chicago, Illinois.
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