Aripiprazole : aperçu du profil pharmacologique
Les récepteurs des neurotransmetteurs représentent la principale cible synaptique des TPA. L’importance des mécanismes des récepteurs est au moins triple : premièrement, on pense que, en se liant à des récepteurs spécifiques, les APD peuvent normaliser l’activité altérée de certains neurotransmetteurs, qui contribuent aux anomalies fonctionnelles présentes chez les patients schizophrènes et bipolaires. Deuxièmement, l’interaction des récepteurs initie une série d’événements intracellulaires qui conduiront éventuellement à des changements dans l’expression des gènes et à des modifications structurelles plus profondes qui sont essentielles pour une amélioration à long terme et la stabilisation des patients. Enfin, le profil des récepteurs est souvent responsable de l’apparition d’effets secondaires indésirables qui peuvent entraver l’observance du patient et l’adhésion au traitement.
Lorsque l’on examine le profil des récepteurs de l’aripiprazole, il faut tenir compte des similitudes et des différences non seulement par rapport aux APD de première génération (FGA) mais aussi par rapport aux APD de deuxième génération (SGA). En effet, il est devenu évident que les SGA présentent des profils pharmacodynamiques plutôt hétérogènes qui peuvent conduire à des effets synaptiques et post-synaptiques différents.16,17
Une caractéristique commune de l’activité des APD est représentée par leurs effets inhibiteurs sur la neurotransmission de la dopamine, en particulier au niveau des récepteurs D2/D3 de la dopamine. L’interaction des APD avec les récepteurs D2/D3 de la dopamine est essentielle pour l’activité antipsychotique,18 et peut normaliser la fonction dopaminergique excessive dans les régions sous-corticales. Cependant, cet effet peut être obtenu par différents mécanismes. Tout d’abord, il existe une distinction claire entre les FGA et les SGA : alors que les FGA sont des antagonistes puissants des récepteurs D2/D3 de la dopamine et déterminent un blocage proéminent des récepteurs, les SGA ont une affinité plus faible pour les récepteurs D2 de la dopamine qui, dans certains cas, peut être due à la vitesse de dissociation plus rapide du récepteur19.
Il a également été démontré, principalement par des expériences in vitro, que la plupart des SGA peuvent agir comme des agonistes inverses, ce qui implique qu’ils peuvent réduire l’activité constitutive basale au niveau des récepteurs D2/D320.
La caractéristique clé de l’aripiprazole est représentée par son activité en tant qu’agoniste partiel au niveau des récepteurs D2 de la dopamine, ce qui différencie ce médicament des FGA et SGA.21
La définition d’agoniste partiel implique la capacité de se lier et d’activer un récepteur donné, mais avec une efficacité partielle par rapport à l’agoniste complet, ce qui signifie que l’activité de l’agoniste partiel se situe entre un agoniste normal et un antagoniste. Cela suggère que le médicament peut effectivement « remplacer » le neurotransmetteur endogène sur un site récepteur donné, les conséquences de cette substitution dépendant de l’état fonctionnel du neurotransmetteur. En effet, d’une manière générale, en cas de suractivation du neurotransmetteur à un récepteur donné, l’agoniste partiel interagira avec le récepteur et réduira la réponse fonctionnelle. Cependant, dans des conditions de transmission défectueuse, les agonistes partiels seront capables de restaurer, au moins en partie, la fonction physiologique du neurotransmetteur, en profitant de sa capacité à activer le récepteur donné. Comment cela peut-il contribuer à l’activité clinique de l’aripiprazole dans la schizophrénie ? Nous savons que les symptômes psychotiques sont principalement associés à une neurotransmission dopaminergique accrue dans les zones mésolimbiques et à une activation excessive des récepteurs D2 de la dopamine.22,23
Les AGF, étant des antagonistes puissants de ces récepteurs, peuvent prévenir efficacement l’activation des récepteurs D2 de la dopamine et réduire les symptômes psychotiques. Cependant, on sait que si plus de 80 % des récepteurs dopaminergiques D2 sont bloqués par les FGA, l’amélioration des symptômes psychotiques est associée à une incidence accrue des effets secondaires moteurs, ainsi qu’à des taux circulants élevés de prolactine. Cela se produit à un degré élevé avec les FGA, mais moins avec les SGA qui, par des mécanismes différents, peuvent déterminer un blocage moins prononcé des récepteurs D2 de la dopamine. A l’inverse, l’aripiprazole, en vertu de sa forte affinité pour ces récepteurs, entraîne une occupation élevée des récepteurs dopaminergiques D2, la dose minimale efficace de 10 mg donnant >80% d’occupation des récepteurs, atteignant 90%-94% à des doses plus élevées (30 mg).24
L’occupation élevée des récepteurs D2 avec l’aripiprazole se produit sans induire de symptômes extrapyramidaux chez la plupart des sujets, en raison du fait que son agonisme partiel produit un niveau beaucoup plus faible d’antagonisme fonctionnel de la neurotransmission médiée par les récepteurs D2 que celui observé avec les antagonistes complets20,21,24,25.
Le terme « antagonisme fonctionnel » signifie séparer l’occupation des récepteurs d’un médicament donné des effets fonctionnels produits par l’interaction médicament-récepteur. En effet, pour les antagonistes classiques des récepteurs (FGA et SGA), le blocage des récepteurs étant égal à l’occupation des récepteurs, les effets fonctionnels dépendront de l’importance de l’occupation. Inversement, dans le cas des agonistes partiels, tels que l’aripiprazole, l’ampleur du blocage des récepteurs est due à l’occupation moins son activité intrinsèque, ce qui indique que l’effet fonctionnel produit par le médicament n’est pas proportionnel à l’occupation du récepteur. Ainsi, dans le cas de l’aripiprazole, cela contribuera finalement à émousser l’activation pathologique excessive des récepteurs de la dopamine D2, tout en préservant la neurotransmission physiologique.
Des études menées chez les rongeurs ont apporté un soutien à la séparation entre l’occupation des récepteurs de la dopamine D2 et l’antagonisme fonctionnel des récepteurs avec les APD. En effet, alors que l’halopéridol et la rispéridone induisent une catalepsie (considérée comme un substitut des effets secondaires moteurs) à des doses produisant une occupation des récepteurs D2 de la dopamine >80%, l’aripiprazole, malgré une occupation plus élevée des récepteurs (>90%), n’induit aucune catalepsie. L’occupation plus élevée des récepteurs avec l’aripiprazole était nécessaire pour obtenir des effets comportementaux dans la réponse d’évitement conditionné, un substitut de l’activité antipsychotique.26
Les preuves du profil pharmacologique de l’aripiprazole sur les récepteurs dopaminergiques D2 ne se limitent pas à l’absence d’effets secondaires moteurs mais proviennent d’une analyse de l’échelle de bien-être subjectif des patients traités par aripiprazole. En effet, un blocage étendu des récepteurs D2 de la dopamine est associé à des expériences dysphoriques, qui peuvent également impliquer des régions cérébrales extrastriatales. En effet, Mizrahi et al ont démontré que des patients passés d’antipsychotiques antagonistes (rispéridone, olanzapine) à l’aripiprazole présentaient une amélioration de leur bien-être subjectif, malgré les niveaux très élevés d’occupation des récepteurs D2 de la dopamine (82%-99%), un effet qui s’est maintenu pendant 6 mois.27
Certains des mécanismes décrits ici sont également pertinents pour l’activité de l’aripiprazole dans le trouble bipolaire, en particulier pour le contrôle des symptômes maniaques8.
En effet, bien que les épisodes maniaques soient probablement associés à de multiples dysfonctionnements, affectant les neurotransmetteurs ainsi que les voies de signalisation intracellulaires, l’hyperactivité dopaminergique est depuis longtemps indiquée comme un facteur causal de la manie aiguë.28
En conséquence, comme pour les FGA et les SGA, les effets antimaniques de l’aripiprazole sont vraisemblablement dus à sa capacité à réduire l’hyperactivité des récepteurs D2 de la dopamine dans des régions cérébrales clés. En résumé, le potentiel de l’aripiprazole en tant qu’agoniste partiel sera de réduire l’hyperactivité du système dopaminergique au niveau fixé par son activité intrinsèque (selon la concentration du médicament) ainsi que la fonction des systèmes en aval des récepteurs de la dopamine. De plus, en tant qu’agoniste partiel, l’aripiprazole n’est pas susceptible de produire la régulation positive des récepteurs D2 de la dopamine, qui représente une conséquence générale d’un traitement prolongé avec des antagonistes des récepteurs D2 de la dopamine. En effet, le traitement chronique par l’aripiprazole prévient le développement de la supersensibilité à la dopamine et potentiellement de la psychose de supersensibilité, ce qui suggère que ses propriétés stabilisatrices peuvent être utiles pour les patients atteints de schizophrénie résistante au traitement29.
Les avantages potentiels associés à l’agonisme partiel de l’aripiprazole aux récepteurs dopaminergiques D2 ne se limitent pas à l’état hyperdopaminergique associé aux symptômes psychotiques, mais peuvent également être pertinents pour la réduction de l’activité du cortex préfrontal, ce qui a des implications importantes pour la fonction cognitive30,31.
Bien que les troubles cognitifs chez les sujets schizophrènes ne soient pas uniquement dus à un dysfonctionnement dopaminergique mais impliquent d’autres neurotransmetteurs par le biais d’un ensemble complexe de mécanismes, on pense que la réduction de l’activité dopaminergique dans le cortex préfrontal peut contribuer aux altérations cliniques.32
Sur cette base, un blocage excessif des récepteurs D2 de la dopamine, survenant chez les sujets traités par les AGF, entraîne des troubles supplémentaires et peut aggraver le résultat clinique. Comme on s’attend à ce que le système dopaminergique dans le cortex préfrontal soit hypoactif chez les schizophrènes, l’agonisme partiel de l’aripiprazole peut restaurer, au moins en partie, une telle neurotransmission défectueuse, conduisant ainsi à une stabilisation du signal dopaminergique33.
Il existe également des preuves que le profil unique de l’aripiprazole n’est pas seulement dû à son activité en tant qu’agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2, mais peut être la conséquence de sa sélectivité fonctionnelle au niveau des récepteurs dopaminergiques D2, un concept qui élargit l’impact de l’aripiprazole sur la transmission dopaminergique.34
En effet, certains des effets de l’aripiprazole ne peuvent pas être expliqués uniquement sur la base de son agonisme partiel. Par exemple, l’aripiprazole montre une puissance différente dans la modulation des voies de signalisation intracellulaires couplées aux récepteurs D2. En effet, il est connu que la stimulation des récepteurs de type D2 ne conduit pas seulement à l’inhibition de l’accumulation d’AMPc, mais module d’autres voies, y compris les phospholipases, les canaux ioniques (les effets majeurs sont dus à la régulation des canaux K+ via les sous-unités Gβγ), et MAPK.35,36
L’aripiprazole a une faible puissance pour l’activation de MAPK, par rapport à ses effets sur la libération d’acide arachidonique ou l’inhibition de l’accumulation d’AMPc37.
Cela suggère que la capacité de l’aripiprazole à réguler la fonction dopaminergique ne dépendra pas seulement de l’activité du système (hyperactivité dopaminergique pour la psychose et hypoactivité dopaminergique pour le dysfonctionnement cognitif) mais aussi du milieu cellulaire où les récepteurs D2 de la dopamine sont exprimés34.-37
Similaire aux SGA, l’aripiprazole peut également interagir avec d’autres récepteurs de neurotransmetteurs, dont certains peuvent contribuer à son activité thérapeutique. En ce qui concerne le système sérotoninergique, l’aripiprazole présente une affinité significative (5-30 nM) pour plusieurs récepteurs de la sérotonine (5-HT) (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B et 5-HT7).21,38
L’activité sur les récepteurs 5-HT2a est similaire à celle rapportée pour la plupart des SGA qui bloquent efficacement ces récepteurs, un mécanisme qui peut également moduler la fonction des neurones dopaminergiques au niveau cortical et sous-cortical16,39.
En particulier, le blocage des récepteurs 5-HT2A peut augmenter la libération de dopamine au niveau striatal (réduisant ainsi l’incidence des effets secondaires moteurs) et dans le cortex préfrontal où, comme mentionné ci-dessus, la diminution de la transmission dopaminergique contribue au dysfonctionnement cognitif. De plus, chez les sujets humains, l’aripiprazole présente une occupation plus élevée au niveau des récepteurs D2 (87%) que des récepteurs 5-HT2A (52%), ce qui suggère que, contrairement aux SGA, son profil « atypique » n’est pas lié à un profil de liaison 5-HT2A/D2 élevé39.
L’aripiprazole est également un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1A, une propriété partagée par d’autres antipsychotiques, tels que la quétiapine, la clozapine, la ziprasidone, l’asénapine et la lurasidone40,41.
Les médicaments caractérisés par un agonisme » équilibré » des récepteurs 5-HT1A et un antagonisme D2 (ou un agonisme partiel) peuvent être efficaces pour traiter un éventail plus large de symptômes de la schizophrénie, y compris les symptômes dépressifs ainsi que les symptômes cognitifs, et être mieux tolérés que les antipsychotiques existants16,40,42.
Cependant, il faut garder à l’esprit que les études humaines ont révélé que l’aripiprazole présente une faible occupation in vivo des récepteurs 5-HT1A,24 un résultat partagé par les récentes études sur les rongeurs, ce qui jette quelques doutes sur le rôle de ce récepteur pour l’activité clinique de l’aripiprazole. Il est intéressant de noter que des études précliniques ont démontré que les anomalies comportementales dans le modèle de schizophrénie à la phencyclidine peuvent être restaurées par l’aripiprazole également par le biais des mécanismes des récepteurs 5-HT1A. En particulier, les déficits d’isolement social ainsi que l’altération de la mémoire de reconnaissance produits par l’antagoniste des récepteurs du glutamate N-méthyl-D-aspartate, la phencyclidine, peuvent être améliorés par l’aripiprazole ; un effet qui est empêché par les antagonistes des récepteurs 5-HT1A43,44.
L’aripiprazole présente une affinité négligeable pour les récepteurs muscariniques21 qui, combinée à son activité agoniste partielle pour les récepteurs D2 et 5-HT1A, pourrait expliquer les améliorations rapportées des fonctions neurocognitives des patients schizophrènes traités par aripiprazole45.
En résumé, comme d’autres SGA, l’aripiprazole a une bonne affinité pour plusieurs récepteurs monoamines qui, en combinaison avec l’activité au niveau des récepteurs D2 de la dopamine, pourrait apporter une valeur ajoutée à son efficacité thérapeutique dans la schizophrénie ainsi que dans le trouble bipolaire.
Les profils des récepteurs sont également importants pour l’incidence des effets secondaires associés au traitement antipsychotique. Si une amélioration générale des effets secondaires moteurs et de l’hyperprolactinémie a été observée avec l’aripiprazole (agoniste partiel) ainsi qu’avec d’autres SGA (en raison de leur impact différent sur les récepteurs dopaminergiques D2),46,47 l’attention a été consacrée à d’autres effets secondaires importants, tels que la prise de poids, la dyslipidémie, le diabète et le risque cardiométabolique48,49.
Bien que ces effets soient probablement le résultat de mécanismes complexes, il pourrait y avoir une prédisposition des patients schizophrènes et bipolaires à développer de tels troubles, qui peuvent être exacerbés par le traitement antipsychotique.50
Le corrélat unique le plus important pour la prise de poids associée au traitement antipsychotique est considéré comme étant l’antagonisme au niveau des récepteurs H1-histaminiques,51,52 probablement en conjonction avec l’antagonisme pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2c. L’affinité modérée de l’aripiprazole pour les récepteurs H1-histaminiques peut donc expliquer sa propension minime à induire une prise de poids.51
La sédation est également due, bien que non exclusivement, à l’antagonisme des récepteurs H1. Si la sédation peut être nécessaire, et l’est au cours des épisodes psychotiques ou maniaques aigus, elle représente un facteur négatif pour le traitement à long terme et pour la récupération fonctionnelle des patients schizophrènes et bipolaires. L’avantage initial associé à l’utilisation d’APD caractérisés par une forte affinité aux récepteurs H1 de l’histamine peut ensuite devenir un inconvénient lorsque les effets sédatifs ne sont plus nécessaires. L’aripiprazole a de faibles propriétés sédatives en raison de son antagonisme modeste aux récepteurs H1. Pour cette raison, pendant une phase initiale du traitement, il pourrait être utile en association avec une benzodiazépine, qui peut être retirée lorsque l’épisode aigu est terminé (voir section : Gestion d’une réponse partielle).
Comme il sera discuté en détail par la suite, la connaissance des profils des récepteurs de l’aripiprazole est importante non seulement pour une meilleure compréhension de son activité clinique, mais aussi pour la gestion appropriée des procédures de passage d’autres antipsychotiques qui peuvent ou non partager des profils pharmacodynamiques similaires.
Si les mécanismes des récepteurs représentent des événements synaptiques primaires, l’impact global sur la fonction synaptique repose également sur des mécanismes secondaires dus à la modulation de la libération des neurotransmetteurs. A cet égard, et de façon similaire à ce qui a été rapporté pour d’autres SGA, l’aripiprazole peut augmenter l’efflux cortical de dopamine, un effet qui peut persister après une administration à long terme.16,53 Indépendamment des mécanismes qui soutiennent un tel effet, on peut en déduire que la capacité à augmenter les niveaux synaptiques de dopamine, ou d’autres neurotransmetteurs, dans des régions cérébrales clés représente une valeur ajoutée pour l’activité antipsychotique et peut également contribuer aux changements secondaires mis en place après l’administration répétée de SGA.
Alors que les mécanismes synaptiques sont responsables des effets rapides du médicament conduisant au contrôle de la symptomatologie aiguë, la stabilisation du patient et l’amélioration fonctionnelle sont probablement liées à des mécanismes différents qui sont mis en place après un traitement à long terme. À cet égard, les événements neuroadaptatifs qui sont censés améliorer la plasticité neuronale et la résilience, représentent une composante importante de l’exposition aux médicaments à long terme qui finira par améliorer la capacité à répondre et à s’adapter aux conditions environnementales, comme le stress, qui peuvent déclencher ou précipiter des troubles psychiatriques16,54.-Différentes études ont démontré la capacité des SGA à augmenter l’expression des facteurs neurotrophiques et à améliorer la neurogenèse, alors que les FGA ont un impact négatif sur ces mécanismes ou, au mieux, sont dépourvus de toute activité.16,17
Un certain nombre d’études précliniques ont été menées sur l’investigation des changements à long terme produits par l’administration d’aripiprazole sur l’expression génique et les protéines neuroplastiques. En utilisant une technologie de profilage de l’expression génique basée sur les microréseaux, il a été montré qu’un traitement prolongé (4 semaines) par l’aripiprazole (10 mg/kg) peut induire, au sein du cortex frontal, une expression différentielle des gènes impliqués dans la régulation transcriptionnelle et le remodelage de la chromatine, ainsi que des gènes impliqués dans la pathogenèse de la psychose57.
L’aripiprazole, mais pas l’halopéridol, peut augmenter l’activité du promoteur du BDNF, les niveaux de la protéine neurotrophine ainsi que les mécanismes de signalisation associés.58
En accord avec ces résultats, Park et al ont montré que l’administration chronique d’aripiprazole augmente l’expression hippocampique du BDNF chez les animaux normaux et, plus important encore, contrecarre la réduction des niveaux de BDNF produite par une exposition chronique au stress.59
De plus, les effets protecteurs et neurotrophiques de l’aripiprazole sont partagés par l’olanzapine mais pas par l’antipsychotique classique halopéridol.59-61
Nous avons récemment démontré qu’un traitement chronique par l’aripiprazole peut faciliter la transcription du BDNF dans des conditions de défi aigu, un effet particulièrement évident dans le cortex préfrontal62.
Cet effet peut représenter un mécanisme important qui favorisera la résilience dans des conditions de stress défavorables, une capacité qui est déficiente chez les patients atteints de maladie mentale. De manière intéressante, Yoshimura et al ont montré que le traitement subchronique de patients souffrant d’un premier épisode de schizophrénie avec l’aripiprazole augmente les niveaux plasmatiques de BDNF.63
En somme, ces résultats suggèrent l’impact potentiel de l’aripiprazole sur les mécanismes « neurotrophiques » qui peuvent être critiques pour la récupération fonctionnelle des patients, une propriété qui peut être partagée par d’autres SGA.16,17,60,64
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