Déviation immunitaire associée à la chambre antérieure (ACAID) : Une réponse aiguë à l'insulte oculaire protège des dommages futurs à médiation immunitaire ? | CDhistory

La réponse oculaire à une injection intra-camérale

Il a été suggéré que les cellules monocytaires F4/80+ centrales à l’induction de la DAAC étaient des cellules résidentes de l’iris et du corps ciliaire qui émigraient de l’iris via le canal de Schlemm1,6,10 dans la circulation. Comme l’antigène est présent dans l’œil pendant au moins 24 heures, il pourrait avoir un effet de « dépôt », bien qu’une partie de l’antigène soit dans la circulation rapidement après l’injection intracamérale de l’antigène8. Puisque l’injection intracamérale de l’antigène induit l’apparition de PBMC induisant l’ACAID, il est probable que ces cellules monocytaires, plutôt que l’antigène circulant seul, induisent l’ACAID.

Une injection intravitréenne d’antigène induit une infiltration de cellules monocytaires dans la rétine comme stade précoce de l’uvéite.11,12 De plus, l’infection oculaire induit un fort infiltrat inflammatoire dans la chambre postérieure ou antérieure.12-14 En accord avec une telle inflammation, on observe une augmentation des cytokines inflammatoires dans les fluides oculaires tels que l’humeur aqueuse. En conséquence, une injection intracamérale d’antigène particulaire induit une augmentation de l’ARNm du TNF-α, ce qui suggère une réponse inflammatoire précoce dans la chambre antérieure.14,15 De plus, la suppression systémique de l’hypersensibilité retardée n’est pas induite chez les souris recevant une injection intracamérale d’anticorps contre le TNF-α en même temps que l’antigène, ce qui suggère que le TNF-α est nécessaire pendant l’induction de l’ACAID. De plus, l’induction de la DAAC dans ces études dépendait du calibre de l’aiguille utilisée pour l’injection intracamérale de protéines solubles et du fait que l’antigène était sous une forme particulaire ou soluble.15 Ces auteurs suggèrent que l’injection intracamérale d’antigènes particulaires et/ou la taille de l’aiguille utilisée pour les injections intracamérales induisent un traumatisme nécessaire à l’induction de la DAAC. Les macrophages et les cellules dendriformes exprimant le marqueur de cellules dendritiques CD11c résident dans l’iris, le corps ciliaire et la choroïde du segment antérieur.8,10,16,17 L’antigène injecté dans la chambre antérieure est rapidement absorbé par ces cellules. De plus, on trouve des macrophages et des cellules dendriformes près du canal de Schlemm17,18 qui serait le lieu de sortie des cellules F4/80+ de la chambre antérieure vers la circulation.1 Cependant, la sortie des cellules résidentes de l’iris qui engloutissent l’antigène vers la circulation a été mise en doute.16 L’antigène soluble sort rapidement de la chambre antérieure par la circulation et se distribue de la même manière que l’antigène intraveineux.8 Une partie de l’antigène qui sort de l’œil pourrait être sous une forme tolérogène.19 Cependant, il est probable que l’antigène intracaméral soit présenté dans le thymus et la rate par des cellules dites « présentatrices d’antigène tolérogènes » qui sont sorties de l’œil avec l’antigène. De plus, le TGF-β dans l’humeur aqueuse ou produit par les cellules F4/80+ de l’iris induit un phénotype suppressif dans les cellules F4/80+ périphériques10,20,21, ce qui suggère que l’induction d’un phénotype suppressif dans les cellules F4/80+ se produit dans la chambre antérieure.

Similaire au traitement des cellules F4/80+ périphériques avec de l’humeur aqueuse et un antigène, l’incubation des cellules F4/80+ de l’exsudat péritonéal avec un antigène et du TGF-β in vitro impose un phénotype suppressif aux cellules. Lorsque ces cellules sont injectées par voie intraveineuse à des souris naïves, elles induisent des cellules T régulatrices spléniques spécifiques de l’antigène similaires à celles obtenues par l’injection intracamérale d’antigène.21 L’ACAID est induite par très peu de cellules F4/80+ traitées de cette manière1, ce qui suggère que des cellules (indétectables) émigrant de l’iris et du corps ciliaire peuvent induire l’ACAID. De plus, les cellules iriennes F4/80+ récupérées chez des souris ayant reçu une injection intracamérale d’antigène induisent l’induction de la DAAC ou confèrent aux PBMC F4/80+ un phénotype suppressif similaire à celui des cellules circulantes récupérées chez des souris ayant reçu une injection intracamérale d’antigène9,21. Il est probable que l’antigène absorbé et traité par les cellules présentatrices d’antigènes de l’iris puisse être transféré aux PBMC qui infiltrent la chambre antérieure, de la même manière que l’antigène est transféré aux cellules B inductrices de l’ACAID dans la rate par les cellules de l’exsudat péritonéal traitées au TGF-β et portant l’antigène22. Prises ensemble, ces observations suggèrent que les événements se produisant dans la chambre antérieure pourraient induire un phénotype suppressif sur les cellules inflammatoires non résidentes qui infiltrent la chambre antérieure.

Sur la base des considérations ci-dessus, nous avons étudié la possibilité que l’injection intracamérale d’antigène induise un afflux de PBMC circulants vers la chambre antérieure en raison du traumatisme de l’injection. Ces cellules infiltrées seraient exposées au TGF-β immunosuppresseur de l’humeur aqueuse et aux cellules dendriformes résidentes de l’iris et du corps ciliaire qui pourraient présenter l’antigène injecté aux PBMC infiltrées. En accord avec cette hypothèse, les cellules qui ont été recrutées dans la chambre antérieure en raison de la lésion causée par l’injection recirculent ensuite et se dirigent vers le thymus et la rate où elles induisent des cellules T régulatrices.

Dans les 3 heures suivant l’injection intracamérale d’ovalbumine (OVA), nous avons également trouvé une augmentation du TNF-α dans l’humeur aqueuse comme décrit par Ferguson et al.15 De plus, nous avons observé une augmentation de la chimiokine MCP-1 dans l’humeur aqueuse six heures après l’injection intracamérale (Fig. 1). Une piqûre d’aiguille sans injection de PBS a induit l’apparition de TNF-α dans l’humeur aqueuse et l’injection de PBS a seulement augmenté la quantité de TNF-α cinq fois plus que celle obtenue par une piqûre d’aiguille. Le TNF-α dans l’humeur aqueuse diminue rapidement et n’est pas détecté 12 h après l’injection intracamérale d’ovalbumine (OVA) (données non présentées). Le MCP-1 est maintenu dans l’humeur aqueuse pendant une période plus longue. Cependant, contrairement au TNF-α, les niveaux maximaux de MCP-1 sont atteints dans l’humeur aqueuse dès 12 heures et se maintiennent jusqu’à 16 heures après l’injection intracamérale d’OVA (données non présentées). Cette augmentation des taux de TNF-α et de MCP-1 dans l’humeur aqueuse après l’injection intracamérale d’antigène suggère l’initiation d’une réponse inflammatoire dans la chambre antérieure. De plus, le TNF-α n’est pas augmenté dans l’humeur aqueuse et l’ACAID n’est pas induit si l’aiguille utilisée pour l’injection intracamérale est trop petite et/ou si l’antigène n’est pas inflammatoire.15

Pour déterminer s’il existe un afflux concomitant de cellules inflammatoires dans la chambre antérieure après l’injection intracamérale d’antigène, des souris injectées iv avec des PBMC marquées avec le colorant fluorescent CFSE ont également reçu une injection intracamérale. En utilisant cette approche, nous avons observé un afflux significatif de cellules monocytaires F4/80+ marquées au CFSE et non marquées (hôte) qui expriment les récepteurs des chimiokines CCR2 et CCR5, comme le montre la récupération de ces cellules dans l’iris des souris 24 heures après que les souris aient reçu une injection intracamérale d’antigène. Il n’y a pas eu d’augmentation de ces cellules chez les témoins qui ont reçu des PBMC marquées au CFSE mais qui n’ont pas reçu d’injection intracamérale d’antigène.23 Environ 48 heures après l’injection intracamérale d’antigène, le nombre de cellules infiltrées dans l’iris diminue et augmente dans le thymus et la rate (Fig. 2). Cette augmentation des cellules monocytaires circulantes au niveau de l’iris est probablement due à une infiltration des monocytes circulants en réponse au traumatisme de l’injection intracamérale +/- l’irritant de la PBS et/ou de l’antigène/PBS car le nombre de cellules monocytaires infiltrées a augmenté lorsque les souris ont reçu l’antigène intracaméral : l’infiltration des PBMC marquées au CFSE induite par la seule injection était <injection de PBS <injection de TNP-BSA/PBS. Les cellules monocytaires recrutées dans l’iris après l’injection intracamérale d’antigène expriment à la fois CCR2 et CCR5.23 La migration des cellules vers l’iris nécessite l’expression de CCR2 mais pas de CCR5 car les PBMC CCR2 -/- ne se rendent pas dans l’iris mais les PBMC CCR5 -/- s’y rendent après l’injection intracamérale d’antigène. De plus, l’injection intracamérale d’OVA à des souris CCR2 -/- n’induit pas de cellules monocytaires circulantes qui transfèrent la suppression de l’hypersensibilité de type retardé (DTH) à l’OVA lorsqu’elles sont injectées par voie IV à des receveurs de type sauvage.23

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