Bad Science
Les causes de la plupart des maladies chroniques sont complexes, multifactorielles et mal comprises. Il n’est donc pas surprenant que les conclusions erronées concernant la causalité soient relativement courantes. Les gastro-entérologues se souviendront du dogme « pas d’acide-pas d’ulcère » de l’ère pré-Helicobacter ou de la relation proposée entre la vaccination contre la rougeole et le développement de la maladie de Crohn (MC). Les médecins doivent avoir une connaissance de base des niveaux de preuve nécessaires pour établir un lien de causalité, car cette connaissance est très pertinente pour la pratique clinique. Les patients sont souvent préoccupés par le développement d’une maladie ou d’une complication après avoir appris l’existence d’un facteur de risque hypothétique dans les médias. Malheureusement, ces associations sont souvent fondées sur des preuves de mauvaise qualité et s’avèrent finalement fausses. L' »association » décrit une exposition et un résultat qui se produisent plus fréquemment que ne le voudrait le hasard. En revanche, la « causalité » est un terme spécifique qui n’est utilisé que lorsqu’une association est scientifiquement prouvée et que des critères supplémentaires sont remplis (tableau).9 Prouver la causalité est généralement une tâche difficile.
Les médecins doivent avoir une compréhension de base des niveaux de preuve nécessaires pour établir la causalité …..
Tableau
Bradford-…Hill pour l’établissement d’un lien de causalité9
| Critère | Description |
|---|---|
| Force | Les associations plus importantes sont plus susceptibles de représenter des relations causales que les observations plus petites. |
| Consistance | Des constatations similaires faites par plusieurs chercheurs, dans différentes populations, renforcent la probabilité d’un lien de causalité. |
| Spécificité | La probabilité d’une relation de causalité est accrue s’il n’existe pas d’autre explication plausible du phénomène. |
| Temporalité | L’exposition à la cause doit se produire avant l’effet à un intervalle approprié pour induire la réponse. |
| Gradient biologique | Une plus grande exposition à la cause devrait conduire à une plus grande incidence de l’effet. |
| Plausibilité | Un mécanisme crédible entre la cause et l’effet apporte un soutien à une relation causale. |
| Cohérence | Des résultats cohérents provenant de plusieurs sources de données (comme l’épidémiologie et les résultats de laboratoire) augmentent la probabilité d’un lien de causalité. |
| Expérimentation | Les données expérimentales fournissent davantage de preuves d’un effet causal que les données d’observation. |
| Analogie | La possibilité d’une relation causale est renforcée lorsque des facteurs similaires produisent le même effet. |
Quels sont les outils de base que les épidémiologistes utilisent pour déterminer si une association valide existe entre une maladie donnée et un facteur de risque candidat ? Les rapports ou séries de cas constituent la forme la plus faible de preuve disponible. Essentiellement, ces rapports sont des anecdotes. Il n’existe pas de groupe de contrôle ; une série de cas ne peut pas établir s’il existe ou non une association au-delà du hasard. L’étude cas-témoins est un modèle plus rigoureux sur le plan méthodologique. Elle consiste à apparier rétrospectivement un groupe de patients atteints d’une maladie donnée, en fonction de variables importantes telles que l’âge et le sexe, à des témoins non atteints de la maladie. L’exposition relative au facteur de risque est ensuite déterminée. Ce type d’étude comporte un groupe témoin qui permet de déterminer la force de l’association par le calcul d’un odds ratio (OR). Cependant, les études cas-témoins sont très vulnérables aux biais, tant dans la sélection des témoins que dans la détermination de l’exposition au facteur de risque. Les études de cohorte fournissent des preuves plus solides de l’association. Dans ce type d’étude, un groupe à risque pour la maladie en question est suivi de manière prospective. L’exposition au facteur de risque est déterminée, et le risque relatif de développement de la maladie est comparé chez les personnes exposées et non exposées. La conception de la cohorte élimine bon nombre des problèmes de biais inhérents à l’étude cas-témoin et permet d’ajuster les variables confusionnelles connues. Par conséquent, l’étude de cohorte est généralement le meilleur moyen d’établir la causalité dans les maladies humaines. Enfin, les essais contrôlés randomisés qui éliminent de manière différentielle un facteur de risque peuvent être des instruments puissants pour établir la causalité ; cependant, cette approche est souvent impraticable pour des raisons éthiques ou pragmatiques.10,11
Sur la base de ces considérations, quelles sont les preuves qui existent pour soutenir une relation causale entre l’exposition aux isoretinoïdes et les MICI ? Les premiers rapports de cas qui ont proposé cette relation décrivaient soit des patients chez qui une MICI s’est développée après l’initiation d’un traitement par rétinoïdes, soit des patients avec un diagnostic établi de MICI qui ont connu une poussée de la maladie après le traitement.12-15 Par la suite, les rapports soumis à la FDA par le biais du système MedWatch ont été collectés et examinés selon l’échelle de probabilité des réactions indésirables aux médicaments de Naranjo.16 Sur les 85 cas de MII disponibles, 5 % ont été considérés comme ayant une » forte probabilité » d’être liés à l’isotrétinoïne, 68 % comme » probables « , 27 % comme » possibles » et 0 % comme » douteux « .17 Cependant, les preuves fournies par cette série de cas sont problématiques car elles sont basées exclusivement sur la déclaration spontanée d’événements indésirables par les médecins, ce qui est très susceptible d’être biaisé, ne comporte pas de groupe de contrôle et ne fournit aucune information sur la force de l’association. Néanmoins, ce rapport, qui ne répond même pas à la norme minimale pour prouver l’association, et encore moins la causalité,18 a servi de base à un tsunami ultérieur de litiges dirigés contre les médecins et les sociétés pharmaceutiques.
. … les avocats ont grossièrement gonflé les déclarations de MICI associées à l’isotrétinoïne.
Un article de Stobaugh et de ses collègues récemment publié dans le Journal of the American Academy of Dermatology illustre l’ampleur du problème de l’utilisation des rapports de cas comme outil épidémiologique.19 Leur analyse de la base de données du Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System a révélé que les avocats ont grossièrement gonflé les déclarations de MICI associées à l’isotrétinoïne. Sur les 2 214 cas de MICI associées à l’isotrétinoïne recensés entre 2003 et 2011, 87,8 % ont été signalés par des avocats, contre seulement 6 % par des médecins et 5,1 % par des consommateurs. En revanche, les avocats n’ont déposé que 3,6 % du total des 2 451 314 notifications de tous les effets indésirables des médicaments reçues par l’agence au cours de cette période. Ces données soulignent la susceptibilité des systèmes conventionnels de pharmacovigilance aux biais.
Des données importantes provenant d’études observationnelles de haute qualité ne soutiennent pas une association entre l’exposition à l’isotrétinoïne et le développement de MII.20-23 Deux études cas-témoins basées sur des registres ont comparé des patients atteints de MII à des témoins appariés selon l’âge, le sexe et la géographie. Dans une étude menée par Bernstein et ses collègues, l’utilisation d’isotrétinoïne a été observée chez 1,2 % des 2008 cas de MII et 1,1 % des 19 814 témoins (RC, 1,16 ; IC à 95 %, 0,73-1,77).20 De même, il n’y avait pas de différence dans l’exposition à l’isotrétinoïne pour les cas de colite ulcéreuse (CU) (RC, 1,16 ; IC à 95 %, 0,56-2,20) ou de MC (RC, 1,15 ; IC à 95 %, 0,61-2,02) par rapport aux témoins. Dans la deuxième étude, 8 189 cas de MII ont été appariés à 21 832 témoins.21 L’utilisation d’isotrétinoïne a été notée dans 0,29 % et 0,16 % de ces groupes, respectivement, ce qui a donné lieu à des RC de 1,68 (IC à 95 %, 0,98-2,86) pour les MII et de 0,68 (IC à 95 %, 0,28-1,68) pour la MC. Toutefois, une association positive a été observée (OR, 4,36 ; IC à 95 %, 1,97-9,66) pour la RCH. La contribution des facteurs de confusion, tels que la gravité de la maladie et l’exposition aux antibiotiques et à d’autres médicaments, jette un doute sur cette découverte.24,25 Par la suite, ces facteurs ont été contrôlés dans une étude cas-témoins emboîtée portant sur des femmes qui prenaient des contraceptifs oraux.23 Dans cette population, 10 (0,46 %) des 2159 cas de MII et 191 (0,44 %) des 43 180 témoins ont été exposés à l’isotrétinoïne (risque relatif, 0,99 ; IC à 95 %, 0,52-1,90). De même, il n’y avait pas d’excès de risque de MC (RR, 0,91 ; IC à 95 %, 0,37-2,25) ou de CU (RR, 1,10 ; IC à 95 %, 0,44-2,70) avec l’exposition à l’isotrétinoïne. Enfin, des données supplémentaires sont maintenant disponibles à partir d’une étude de cohorte rétrospective basée sur la population qui a évalué 46 922 patients traités à l’isotrétinoïne, 184 824 patients ayant reçu des médicaments topiques contre l’acné et 1 526 946 témoins non traités. Dans cette étude, aucune association n’a été observée entre l’exposition à l’isotrétinoïne et le risque de MICI (rapport de taux, 1,14 ; IC à 95 %, 0,99-1,41).22 Ces résultats ont été confirmés dans une méta-analyse de 5 études qui a démontré un RR groupé de 0,94 (IC à 95 %, 0,65-1,36).23
Des données importantes provenant d’études observationnelles de haute qualité ne soutiennent pas une association entre l’exposition à l’isotrétinoïne et le développement de MII.
En résumé, il existe maintenant une grande quantité de preuves de haute qualité qui réfutent la relation entre l’isotrétinoïne et le risque de MII. Néanmoins, le tsunami juridique se poursuit sans relâche.
.