DISCUSSION
La présentation de ce patient n’est pas rare. Dans l’ensemble, le risque de développer un ACEI-AAE est relativement faible, soit 0,1 à 0,7 % des receveurs.1-3 Cependant, étant donné le grand nombre de personnes (35 à 40 millions d’individus en 2001)4 aux États-Unis qui prennent un ACEI pour diverses indications (c’est-à-dire hypertension, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque avec dysfonctionnement systolique, diabète et maladie rénale chronique),5 l’ACEI-AAE est la principale cause d’angioedème médicamenteux aux États-Unis. Il représente 25 à 40 % de toutes les visites aux urgences pour angioedème chaque année.4
Le délai de présentation de l’AECI-AAE varie considérablement. L’ACEI-AAE peut survenir à tout moment, depuis le début du traitement jusqu’à des années après le traitement.1,2 Dans notre cas, la réaction est survenue après 5 ans de traitement aux IEC. Dans une vaste étude rétrospective, les deux tiers des épisodes d’œdème de Quincke sont survenus dans les trois premiers mois du traitement2 ; toutefois, de nombreux rapports de cas ont fait état d’épisodes d’ACEI-AAE après des années de traitement stable, comme dans le cas de notre patient.1,2,5-7
L’ACEI-AAE, comme d’autres types d’œdème de Quincke, se caractérise par un gonflement asymétrique, sans piqûres, des tissus sous-cutanés ou sous-muqueux, qui touche le plus souvent des zones non dépendantes. Dans le cas de l’ACEI-AAE, les zones typiquement touchées sont les lèvres, la langue, le visage et les intestins (qui sont souvent caractérisés par des douleurs abdominales épisodiques). Il n’y a pas de démangeaisons ou d’urticaire dans le cas de l’ACEI-AAE, car la présence d’urticaire mérite de suspecter de multiples autres étiologies.7,8 L’ACEI-AAE est typiquement épisodique et suit souvent une évolution assez prévisible. Dans le cas décrit, le gonflement s’est développé sur plusieurs heures, ce qui est considéré comme typique car l’AECI-AAE se développe sur quelques minutes à quelques heures, suivi d’un pic des symptômes et d’une résolution dans les 24 à 72 heures suivantes. Cependant, la résolution complète peut être imprévisible et peut prendre plusieurs jours, malgré l’arrêt de l’administration de l’IEC.4,7 Généralement, la durée rapportée est de 2 à 5 jours et se résout spontanément et ne nécessite aucune intervention.
Le rôle de la bradykinine dans l’AAE-ACEI est bien accepté. La bradykinine est un peptide vasoactif inflammatoire qui entraîne une augmentation de la perméabilité capillaire et agit comme un puissant vasodilatateur. Les IEC bloquent les effets de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) (également appelée kininase II), ce qui a un impact sur la voie rénine-angiotensine-aldostérone et diminue la dégradation de la bradykinine. Le foie produit l’angiotensinogène, qui est converti en angiotensine I dans le rein par la rénine. L’angiotensine I est métabolisée dans les poumons par l’ACE pour produire l’angiotensine II. L’angiotensine II provoque une vasoconstriction par stimulation des récepteurs de l’angiotensine I et II.
Bien que l’ECA soit la principale peptidase impliquée dans la dégradation de la bradykinine (ces effets sont bloqués par l’IEC), l’angiotensine II participe également à l’inactivation de la bradykinine.9 Ainsi, l’IEC entraîne en outre une augmentation des taux de bradykinine en diminuant la production d’angiotensine II. Cela entraîne des taux élevés de bradykinine, qui provoquent également la libération d’oxyde nitrique et de prostaglandines, ce qui entraîne une vasodilatation et une hypotension.9 Des taux élevés d’activité plasmatique de la bradykinine ont été mis en évidence chez des patients présentant un œdème de Quincke sous IEC.10 Les niveaux élevés de bradykinine stimulent la vasodilatation et augmentent la perméabilité vasculaire des veinules postcapillaires et permettent l’extravasation du plasma dans le tissu sous-muqueux, ce qui entraîne un œdème de Quincke.6,11
Bien que la majorité des patients qui prennent un IEC ne connaîtront jamais d’AECI-AAE, il existe divers facteurs de risque qui ont été identifiés avec une probabilité accrue de telles réactions. Notre patient possédait des facteurs de risque, notamment l’ethnie afro-américaine et la prise quotidienne d’aspirine. Les autres facteurs de risque à prendre en compte chez les patients souffrant d’angioedème sont les suivants : antécédents d’épisodes antérieurs d’angioedème, âge >65 ans, utilisation d’aspirine et d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, sexe féminin, tabagisme, allergies saisonnières, utilisation d’inhibiteurs de la cible mécaniste de la rapamycine, transplantation et déficit sous-jacent en inhibiteurs du C1 (héréditaire ou acquis).1,4,10,12,13 Il semble y avoir un risque réduit d’angioedème dû aux IEC chez les personnes diabétiques.1
Le traitement primaire de l’angioedème dû aux IEC est avant tout l’arrêt du médicament incitateur et la prise en charge des voies respiratoires. L’angioedème disparaît généralement spontanément dans les 24 à 72 heures. Les patients ayant présenté un angioedème attribué à un IEC ne doivent jamais reprendre un traitement par cette classe de médicaments. Outre l’arrêt du médicament incitateur et la prise en charge des voies respiratoires, la plupart des crises d’angioedème doivent être initialement traitées comme une affection à médiation histaminique car la majorité des cas d’angioedème sont à médiation histaminique.14
Le traitement comprend des antihistaminiques, des glucocorticoïdes et de l’adrénaline. Bien que ces médicaments constituent le traitement de première intention de l’angioedème, ils sont considérés comme inefficaces ou peu efficaces pour traiter l’angioedème médié par la bradykinine.3,8 Dans ce cas et dans de multiples autres cas rapportés, cette thérapie visant l’angioedème médié par l’histamine a été inefficace. En l’absence d’un médicament approuvé pour l’ACEI-AAE14, la suite de la prise en charge est discutable mais critique lorsque les symptômes de l’ACEI-AAE continuent de progresser et menacent les voies respiratoires. Des études et des rapports soutiennent l’utilisation de divers médicaments pour traiter les symptômes de l’angio-oedème à la bradykinine et prévenir l’intubation des voies aériennes. Ces médicaments comprennent les agonistes synthétiques des récepteurs B2 de la bradykinine, les inhibiteurs de la kallikréine, le plasma frais congelé (PFC) et les inhibiteurs de la complément-1 estérase (C1-INH).
L’icatibant, un antagoniste synthétique des récepteurs B2 de la bradykinine, est approuvé pour le traitement aigu des crises d’AOH et s’est avéré efficace pour le traitement de l’ACEI-AAE. Ce médicament semble être le plus efficace dans les premières heures de la crise d’angioedème, alors que l’œdème progresse. L’efficacité de l’icatibant a été démontrée lors d’un essai randomisé portant sur 27 adultes qui se sont présentés aux urgences pour un angioedème des voies autodigestives supérieures alors qu’ils prenaient un IEC.15 Tous les sujets randomisés sous icatibant ont connu un soulagement initial en ∼2 heures et une résolution complète de l’angioedème dans un délai médian de 8 heures. En comparaison, ceux qui ont reçu le traitement standard (stéroïdes, antihistaminiques et épinéphrine) ont vu leur œdème disparaître en un temps médian de 27,1 heures, trois patients ayant nécessité un traitement de secours (30 mg d’icatibant et 500 mg de prednisolone) et l’un d’entre eux ayant subi une trachéotomie.15
L’écallantide (DX-88 ; Dyax Corp., Cambridge, MA) est une protéine recombinante de 60 acides aminés qui inhibe spécifiquement la kallikréine plasmatique. Cette inhibition empêche la dégradation du kininogène de haut poids moléculaire en bradykinine, ce qui, à son tour, entraîne une régulation négative du kininogène de haut poids moléculaire (le précurseur de la bradykinine),11,16 qui, à son tour, stoppe l’accumulation de bradykinine. Deux essais contrôlés randomisés (ECR)16,17 ont été réalisés pour comparer l’efficacité du traitement standard par l’ecallantide à celle du traitement standard par placebo, mais les résultats sont mitigés. Le premier essai contrôlé randomisé16 a porté sur 50 adultes désignés pour recevoir soit de l’ecallantide (30 mg), soit un placebo (en plus du traitement standard par glucocorticoïdes et antihistaminiques). Les patients devaient s’être présentés dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes et présenter une aggravation des symptômes ou une absence d’amélioration pendant les deux heures d’observation initiale. Le principal critère d’évaluation était l’admissibilité à la sortie dans les 4 heures suivant le traitement. Les critères de sortie ont été remplis dans les 4 heures chez 31 et 21% des sujets ayant reçu l’ecallantide et le placebo, respectivement (intervalle de confiance à 95%, -14 à 34%). Bien que les intervalles de confiance se chevauchent, ce qui ne démontre aucun effet, l’étude a démontré que l’ecallantide est sûr à utiliser et peut augmenter la proportion de patients qui répondent aux critères de décharge précoce de ∼10%.16
Un second ECR17 a été réalisé dans lequel 76 adultes présentant un angioedème sous traitement actuel par IEC se sont présentés aux urgences dans les 12 heures suivant l’apparition des symptômes ; 86 % ont reçu un traitement standard (glucocorticoïde, antihistaminique, adrénaline) et soit de l’ecallantide (à des doses de 10 mg, 30 mg ou 60 mg), soit un placebo. Le délai moyen entre l’apparition des symptômes et le traitement était de 7,2 heures, et 72 % des patients ayant reçu le placebo ont vu leur état s’améliorer pendant cette période. Le critère d’évaluation principal a été défini comme l’admissibilité à la sortie du service des urgences dans les 6 heures suivant l’administration du traitement dans les deux groupes. Aucune différence n’a été constatée entre les groupes.17
Le PFC (plasma traité par solvant-détergent ou FFP) s’est également révélé efficace dans divers rapports de cas. Le FFP agit sur l’angioedème médié par la bradykinine en fournissant du C1-INH et de l’ACE pour cataboliser les niveaux accumulés de bradykinine.18 Des rapports de cas ont décrit l’administration de FFP, qui a conduit à une amélioration rapide de l’ACEI-AAE sans autre récurrence des symptômes.19 En outre, une récente étude de cohorte rétrospective a démontré que les patients témoins, qui n’étaient pas traités, étaient plus fréquemment intubés aux urgences et nécessitaient des admissions plus longues en unité de soins intensifs (60 contre 35 %, p = 0,05 ; 3,5 contre 1,5 jours, p < 0,001, respectivement).18
Une autre option pour le traitement de l’ACEI-AAE est l’utilisation du C1-INH purifié (Berinert). Le C1-INH fonctionne par l’inactivation de la kallikréine plasmatique et du facteur XIIa (facteur Hageman), qui est censé moduler la perméabilité vasculaire en empêchant la génération de bradykinine, un puissant médiateur de la perméabilité vasculaire20, ce qui contrecarre donc l’accumulation de bradykinine provoquée par l’IEC8,11. L’efficacité de ce traitement a été démontrée pour l’ECAI dans divers rapports de cas, avec une résolution des symptômes 20 minutes à 2 heures après l’administration.21-24 Cependant, il n’y a pas eu d’essai contrôlé par placebo pour le prouver. Une série de cas8 de 10 patients souffrant d’un ECAI et traités avec une moyenne de 1 000 U de C1-INH a démontré une amélioration des symptômes dans un délai moyen de 88 minutes et une résolution complète des symptômes au bout de 10,1 heures sans nécessiter d’autres interventions. Ces résultats contrastent avec ceux de 47 patients historiques qui ont suivi un traitement conventionnel (antihistaminiques et stéroïdes), avec un temps moyen de résolution complète des symptômes de 33,1 heures (trois patients ont subi une trachéotomie et deux ont été intubés en raison de la progression et de l’aggravation des symptômes).8 Cette amélioration après la perfusion de C1-INH a été démontrée malgré un sous-dosage des patients. La posologie actuellement proposée est de 20 U/kg (dose approuvée pour les AOH de types 1 et 2), ce qui aurait porté la dose moyenne à 1500 U. Comme indiqué dans notre cas, le patient a été traité avec 3000 U à une posologie de 20 U/kg et a connu une amélioration des symptômes dans les 15 minutes suivant l’administration.