Régulation de l’expression du transporteur à cassette de liaison à l’ATP A1 (ABCA1) : Voies de signalisation dépendantes et indépendantes du cholestérol et pertinentes pour les maladies pulmonaires inflammatoires

Le transporteur A1 de la cassette de liaison à l’ATP (ABCA1) est une protéine de transport transmembranaire exprimée de manière ubiquitaire dans les tissus humains, et trouvée en abondance dans le foie et les poumons (revue dans ). Alors que son rôle principal est de maintenir l’homéostasie lipidique en contrôlant l’efflux de cholestérol et de phospholipides cellulaires, ABCA1 est de plus en plus reconnu comme ayant des fonctions anti-inflammatoires dans un large éventail de maladies où l’inflammation est un mécanisme pathogène sous-jacent (voir ). Ainsi, étant donné le rôle joué par ABCA1 dans la suppression de l’inflammation, la compréhension des voies de signalisation qui régulent l’expression d’ABCA1 pourrait fournir des stratégies thérapeutiques potentielles pour maintenir l’homéostasie du cholestérol et traiter les conditions avec une inflammation excessive dans le futur.

Efflux de cholestérol médié par ABCA1

Le transporteur ABCA1 joue un rôle important dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol cellulaire en participant à la voie de transport inverse du cholestérol (RCT) . ABCA1 exprimé dans les cellules périphériques facilite l’exportation du cholestérol cellulaire vers sa protéine acceptrice extracellulaire apolipoprotéine-A1 (apoA-1) . Dans les macrophages, ABCA1 interagit avec l’apoA-1 pour former des lipoprotéines de haute densité (HDL) naissantes, avant d’interagir avec le transporteur G1 à cassette de liaison ATP (ABCG1) et le récepteur scavenger de classe B de type 1 pour former des particules HDL matures. Par la suite, le HDL transporte le cholestérol des tissus périphériques vers le foie pour l’excrétion .

Expression altérée d’ABCA1 dans les maladies pulmonaires

Les mutations dans ABCA1 peuvent causer la maladie de Tangier, une maladie génétique rare caractérisée par une réduction substantielle des niveaux de HDL . Des études portant sur les rôles d’ABCA1 dans la RCT ont depuis observé des similitudes dans le phénotype des souris déficientes en ABCA1 par rapport au phénotype de la maladie de Tangier humaine . Le phénotype des macrophages de souris ABCA1-knockout in vivo comprenait une accumulation de lipides et une réduction significative des taux de HDL et d’apoA-1 . On a constaté que l’accumulation de lipides résultant de la réduction des taux de HDL et d’apoA-1 dans les macrophages de souris ABCA1 et ABCG1 knockout induisait une augmentation des cytokines pro-inflammatoires circulantes, montrant des signes d’inflammation systémique. En outre, alors que des résultats similaires ont été trouvés in vitro avec le knockdown d’ABCA1 dans les macrophages humains, l’expression d’ABCG1 a été augmentée .

Des preuves provenant d’études in vitro et in vivo ont montré que l’expression d’ABCA1 est altérée dans les maladies pulmonaires telles que la BPCO . Dans une étude récente, Sonett et al. ont constaté que l’expression des transporteurs ABC (ABCA1 et ABCG1) dans les poumons des patients atteints de BPCO modérée à sévère était significativement régulée à la baisse par rapport aux poumons sains. En outre, on a observé une plus grande dérégulation de l’expression de l’ABCA1 par rapport à l’ABCG1, ce qui indique que l’importance d’améliorer l’ABCA1 dérégulé peut l’emporter sur l’ABCG1 dérégulé. La fumée de cigarette est considérée comme la principale cause de la régulation négative de l’expression d’ABCA1 chez les patients atteints de BPCO. Il existe également des preuves que la fumée de cigarette module les voies de signalisation qui régulent l’expression d’ABCA1 dans les macrophages in vitro et in vivo. Des anomalies pulmonaires de l’expression d’ABCA1 ont également été constatées dans les pneumonies causées par la bactérie Chlamydia pneumoniae . Il a été démontré que l’infection par la bactérie Chlamydia pneumoniae affecte le trafic du cholestérol et accélère l’accumulation du cholestérol intracellulaire en régulant à la baisse l’expression d’ABCA1 dans des modèles de souris in vivo et dans des macrophages humains et des cellules épithéliales pulmonaires in vitro. Cependant, le rôle exact d’ABCA1 dans la pathogenèse de l’infection respiratoire est actuellement inconnu.

ABCA1, homéostasie du cholestérol et lien avec l’inflammation

Le cholestérol cellulaire est lié à de nombreuses fonctions inflammatoires des poumons . Par conséquent, les protéines impliquées dans le processus de RCT peuvent avoir un impact sur les réponses inflammatoires provoquées par la surcharge de cholestérol libre dans les macrophages. La compréhension des fonctions d’ABCA1 et de HDL peut révéler l’impact de la régulation du cholestérol sur les fonctions inflammatoires des poumons. En plus du rôle du HDL dans le RCT, le HDL contribue à la production de surfactant dans les cellules alvéolaires de type II, un type de cellule critique dans la BPCO. En outre, il est connu que lorsque ABCA1 est réprimé, un excès de cholestérol s’accumule dans les cellules alvéolaires, endommageant la fonction du surfactant et augmentant la réponse inflammatoire qui a été impliquée dans la pathogenèse de la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), de l’asthme et d’autres maladies pulmonaires (revue dans ).

Considérant la relation entre l’homéostasie du cholestérol et l’inflammation des voies respiratoires, l’accent thérapeutique a été mis sur la réduction de la synthèse du cholestérol intracellulaire en utilisant des médicaments hypocholestérolémiants, comme les statines . De vastes essais cliniques, dont STATCOPE, ont testé l’efficacité du traitement par statines chez les patients atteints de BPCO . Malgré les avantages observés dans des études rétrospectives antérieures, STATCOPE n’a observé aucun avantage thérapeutique du traitement par statines chez les patients atteints de MPOC . Cela suggère qu’une approche différente pour rétablir l’équilibre du cholestérol, peut-être par le biais de cibles alternatives qui ont le potentiel de moduler le cholestérol et de réprimer l’inflammation en même temps, comme ABCA1, mérite d’être étudiée plus avant. C’est l’objet de cette revue.

La plupart des études explorant le rôle et la fonction d’ABCA1 ont été menées dans des états pathologiques associés au cholestérol tels que l’athérosclérose . L’athérosclérose était traditionnellement connue comme une maladie de stockage du cholestérol . Cependant, elle est désormais reconnue comme une maladie inflammatoire chronique, l’accumulation excessive de cholestérol favorisant les réponses inflammatoires. Les études cliniques et précliniques ont mis en évidence un certain nombre de liens entre l’athérosclérose et l’inflammation. Une étude antérieure utilisant des modèles de souris a montré que l’inhibition de l’expression des médiateurs inflammatoires améliore significativement la gravité de l’athérosclérose . Les patients atteints d’athérosclérose sont identifiés par les niveaux élevés de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL) dans leur organisme . La régulation de l’homéostasie du cholestérol LDL affecte le système immunitaire inné. Ainsi, le cholestérol LDL induit des cytokines pro-inflammatoires par l’activation des récepteurs TLR (toll-like receptor). Cela a conduit la recherche à se concentrer sur les avantages anti-inflammatoires d’ABCA1 dans l’athérosclérose. ABCA1 peut également exercer des actions anti-inflammatoires directes qui sont indépendantes de son impact sur l’homéostasie du cholestérol, bien qu’étant donné le rôle central du cholestérol dans la survie des cellules, cette indépendance peut s’avérer difficile à démêler.

Néanmoins, des preuves croissantes ont clairement impliqué ABCA1 comme une cible d’intérêt dans les maladies caractérisées par l’inflammation. Les effets anti-inflammatoires potentiels de l’ABCA1 ont ainsi suscité un intérêt croissant pour l’étude des avantages de l’ABCA1 dans les maladies pulmonaires inflammatoires. S’il est bien connu que le cholestérol exerce un contrôle régulateur important sur l’expression d’ABCA1, l’impact des médiateurs inflammatoires eux-mêmes sur la régulation positive d’ABCA1 est moins bien compris. Compte tenu de l’interaction entre l’homéostasie du cholestérol et l’inflammation pulmonaire, ce lien représente une possibilité d’intervention thérapeutique susceptible d’avoir des effets bénéfiques à la fois sur l’athérosclérose et la BPCO, deux maladies chroniques qui constituent une comorbidité commune. Pour mettre en évidence ces interactions thérapeutiques potentielles, l’objectif de cette revue est d’explorer les mécanismes moléculaires responsables de l’expression d’ABCA1. Notamment, l’expression d’ABCA1 peut être régulée par des mécanismes cholestérol-dépendants et -indépendants et l’objectif de la revue est d’explorer ces voies de signalisation dans le contexte des maladies respiratoires.

Régulation de l’expression d’ABCA1 : voies de signalisation cholestérol-dépendantes

L’homéostasie du cholestérol est maintenue par des mécanismes de feed-forward et feed-back impliquant ABCA1 et d’autres partenaires. Notamment, l’expression d’ABCA1 est régulée par des voies de signalisation clés médiées par l’excès de cholestérol (figure 1), qui seront décrites brièvement ci-dessous.

voie LXR/RXR

Le cholestérol dans les cellules peut être converti en oxystérols, qui à leur tour peuvent réguler puissamment l’expression d’ABCA1 . Dans les types cellulaires concernés par les maladies pulmonaires inflammatoires (y compris les macrophages, les cellules épithéliales et les cellules musculaires lisses (tableau 1) ), l’oxystérol le plus souvent signalé est le 25-hydroxycholestérol (25-HC). Ce stimulus naturel augmente l’expression d’ABCA1 par l’activation de la voie du récepteur X du foie (LXR). Le LXR forme un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR), et ensemble ils forment un facteur de transcription qui se lie à l’élément promoteur du gène ABCA1 pour augmenter l’expression et finalement l’expression de la protéine ABCA1, entre autres cibles. La transcription se produit lors de l’afflux d’un excès de cholestérol intracellulaire. Cependant, le cholestérol n’active pas directement cette voie mais est converti en 25-HC . Alors que les oxystérols sont les ligands qui activent LXR/RXR pour augmenter l’expression d’ABCA1, la charge en cholestérol déclenche l’augmentation de la production d’oxystérols en aval de la voie du mévalonate pour initier l’augmentation de la transcription du gène ABCA1. Des oxystérols spécifiques peuvent être produits de novo dans la voie du mévalonate, indépendamment de l’oxystérol commun dérivé du cholestérol. Chez l’homme, le cholestérol est principalement synthétisé de novo par le foie, à partir de l’acétyl-coenzyme 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme . Le 24(S),25-époxycholestérol (24,25EC) est un tel exemple, où il est produit à partir de l’acétyl-coenzyme lors d’une lacune dans la voie du mévalonate . Comme les autres oxystérols, le 24,25EC a depuis montré dans des études qu’il active les récepteurs LXR .

Vu le rôle important joué par LXR dans cette voie, il s’ensuit qu’une cible thérapeutique potentielle pour moduler l’homéostasie du cholestérol est d’augmenter l’expression d’ABCA1 par la voie dépendante de LXR . À cette fin, une série d’agonistes synthétiques de LXR ont été développés et sont capables d’augmenter de manière significative l’expression d’ABCA1. Cependant, les résultats du traitement par les agonistes du LXR ont été variés, avec des rapports d’effets indésirables hors cible, notamment une augmentation de la synthèse des acides gras et des triglycérides et une stéatose hépatique. Récemment, on s’est intéressé de plus en plus à la possibilité que LXRα, une isoforme de LXR, soit la cause principale des effets indésirables des ligands LXR conventionnels. Cela a créé un intérêt pour le développement de médicaments spécifiques à LXRβ qui sont censés ne pas générer de tels effets indésirables.

Voie SREBP-2

Une autre voie impliquée dans la régulation de l’homéostasie du cholestérol cellulaire est médiée par le facteur de transcription Sterol regulatory element binding protein 2 (SREBP-2) . SREBP-2 régule ABCA1 indépendamment de la voie LXR, et, contrairement à l’activation de la voie LXR, l’activation de SREBP-2 peut diminuer l’expression d’ABCA1. L’activation de SREBP-2 dépend de la protéine SCAP (SREBP cleavage activating protein), qui possède un domaine de détection des stérols capable de détecter les niveaux de cholestérol cellulaire. Lorsque les niveaux de cholestérol intracellulaire sont faibles, la SCAP escorte la SREBP-2 vers le Golgi pour l’activer avant de la transloquer vers l’élément régulateur du stérol (SRE) dans le noyau pour promouvoir la transcription de différents gènes cibles ainsi que la SREBP-2 elle-même. Le microARN-33a (miR-33a), qui est co-transcrit avec SREBP-2, est situé dans l’intron 16 de SREBP-2. Il a été démontré que le miR-33a inhibe l’expression d’ABCA1 dans les îlots pancréatiques de souris ex vivo et les macrophages humains in vitro . Récemment, il a été démontré que l’inhibition du miR-33a dans le tissu hépatique et les macrophages de souris in vivo entraîne une augmentation de l’expression du gène cible ABCA1 du miR-33a . L’augmentation de l’expression d’ABCA1 par l’inhibition de miR-33a permet au traitement ciblant ABCA1 de contourner les effets indésirables des traitements actuels qui activent la voie LXR.

Régulation de l’expression d’ABCA1 : voies de signalisation indépendantes du cholestérol

Des recherches récentes ont révélé qu’un certain nombre de médiateurs inflammatoires et d’expositions nocives (telles que la fumée de cigarette) qui entraînent des maladies pulmonaires ont également un impact sur l’expression d’ABCA1. Les médicaments expérimentaux et utilisés en clinique ciblent également ABCA1. Le tableau 1 présente quelques études clés réalisées in vitro sur des cellules présentant un intérêt pour les maladies respiratoires. Ces changements de l’expression d’ABCA1 sont régulés par la signalisation (Fig. 1) (comme détaillé ci-dessous), dont certains sont sujets à la diaphonie.

TNF

Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est une cytokine pro-inflammatoire qui est fortement exprimée chez les patients atteints de BPCO . Le TNF est connu pour activer de nombreuses voies de signalisation dont certaines ont précédemment montré qu’elles induisaient des changements dans l’expression d’ABCA1 . Ces voies comprennent le facteur nucléaireκB (NF-κB), la protéine 2 de liaison des éléments régulateurs des stérols (SREBP-2) et la Janus kinase 2/transducteur de signal 3 (JAK2/STAT3). De nombreuses voies et partenaires moléculaires étant impliqués, des études ont montré que la stimulation par le TNF peut avoir des effets différents sur l’expression d’ABCA1 selon la lignée cellulaire. Par exemple, la stimulation par le TNF peut augmenter l’expression d’ABCA1 via la voie canonique NF-κB . Cependant, l’activation du NF-κB induite par le TNF augmente également les niveaux de miRNA-33a en ciblant son gène hôte SREBP-2 dans les macrophages in vitro et les souris in vivo. Comme l’expression accrue de miR-33a est associée à l’expression réprimée d’ABCA1, l’augmentation du TNF dans ce contexte entraînera une diminution de l’expression d’ABCA1. Nous avons récemment montré que le TNF augmente l’expression de la protéine ABCA1 dans les cellules épithéliales BEAS-2B in vitro, mais à ce jour, les mécanismes moléculaires de ces résultats sont inconnus. Il est intéressant de noter que des études réalisées en parallèle dans une autre lignée de cellules épithéliales pulmonaires, A549 in vitro, ont indiqué que le TNF n’augmentait pas la protéine ABCA1 dans ces cellules . La différence d’impact du TNF sur ABCA1 dans les deux lignées cellulaires épithéliales pulmonaires, couramment utilisées comme modèles cellulaires de l’inflammation respiratoire, est peut-être due à la contribution différente du miR-33a ou d’autres régulateurs connus d’ABCA1. D’autres études sont justifiées pour établir les mécanismes impliqués.

Voie TLR4/Myeloid88

Le récepteur TLR4 (TLR4) est une source primaire de défense du système immunitaire inné . Cette protéine est exprimée dans les macrophages et les cellules épithéliales bronchiques pulmonaires, deux types cellulaires clés conduisant l’inflammation des voies respiratoires . La fumée de cigarette est la principale cause de l’inflammation des voies respiratoires chez les patients atteints de BPCO. L’exposition à la fumée de cigarette entraîne notamment une augmentation de l’expression du TLR4 induite par le lipopolysaccharide (LPS) dans les cellules épithéliales primaires des petites voies respiratoires in vitro et chez les souris in vivo. L’augmentation du TLR4 dépendante du LPS active sa molécule adaptatrice en aval, Myeloid88, qui transmet la signalisation du TLR4 à l’inhibiteur du NF-κB, IκBα. La phosphorylation de IκBα permet au NF-κB de se déplacer dans le noyau, activant ainsi les gènes inflammatoires responsables du codage des cytokines pro-inflammatoires comme le TNF, tout en favorisant l’expression de miR33a qui réduit l’expression d’ABCA1. L’effet de la fumée de cigarette sur la voie TLR4/Myeloid88 a été exploré en exposant des macrophages humains THP-1 in vitro et des macrophages de souris in vivo à la CSE . Les résultats ont montré que l’expression d’ABCA1 était significativement régulée à la baisse par l’exposition au CSE in vitro et in vivo .

voie AMPc/PKA

La voie de l’adénosine monophosphate cyclique (AMPc)/protéine kinase A (PKA) est responsable de la régulation de multiples fonctions cellulaires, notamment des réponses anti-inflammatoires . L’activation de la voie AMPc/PKA réduit l’inflammation en inhibant le NF-κB, empêchant la réduction d’ABCA1 et l’augmentation des cytokines pro-inflammatoires causée par le NF-κB . L’expression d’ABCA1 est également régulée à la fois au niveau transcriptionnel et post-traductionnel par la voie AMPc/PKA. Sur le plan transcriptionnel, l’AMPc induit une augmentation de l’expression d’ABCA1 et de son transport inverse du cholestérol. Des études antérieures ont montré que la stimulation des fibroblastes humains in vitro et des macrophages murins in vivo avec un analogue du 8-bromo-cAMP activait la voie AMPc/PKA . Les premières études réalisées sur des macrophages humains n’ont cependant pas pu montrer une augmentation significative de l’expression d’ABCA1 via l’activation de la voie AMPc/PKA . En revanche, une étude récente réalisée par Liao et al. a montré que la stimulation de cellules macrophagiques humaines THP-1 avec de l’intermédine, un peptide de la famille de la calcitonine, augmentait significativement l’expression d’ABCA1 et l’efflux de cholestérol par la voie AMPc/PKA. Il est important de noter que l’impact de l’AMPc sur l’expression d’ABCA1 dépend de l’espèce utilisée pour l’étude, car il existe des différences clés dans l’élément 5′-promoteur du gène ABCA1 murin et humain, l’élément de réponse à l’AMPc (CRE) fonctionnel dans le promoteur du gène ABCA1 murin n’étant pas présent dans le premier intron du promoteur humain .

Cependant, bien que la régulation transcriptionnelle diffère, les cellules de l’homme et de la souris sont sensibles à l’AMPc, bien que par des mécanismes dissemblables. Au niveau post-traductionnel, la régulation à la hausse de la phosphorylation d’ABCA1 et de l’efflux de cholestérol dans cette cascade de signalisation est initiée lorsque l’apoA-1 interagit avec ABCA1 au cours du processus de transport inverse du cholestérol. L’interaction entre l’apoA-1 et ABCA1 active les protéines G hétérotrimériques et l’adénylyl cyclase pour produire de l’AMPc, activant ainsi la PKA, une cible en aval directe de l’AMPc. La PKA augmente ensuite la phosphorylation de l’ABCA1, ce qui, comme l’ont montré des études antérieures, augmente considérablement l’expression de l’ABCA1 et l’efflux de cholestérol dans les cellules macrophages. La question de savoir si l’upregulation d’ABCA1 par la voie AMP/PKA se produit dans le contexte des maladies pulmonaires inflammatoires mérite d’être approfondie, d’autant plus que les agents augmentant l’AMPc (par exemple les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques et les inhibiteurs de la phosphodiestérase) sont aujourd’hui des traitements largement utilisés en médecine respiratoire.

Voie JAK2/STAT3

Le transducteur de signal et l’activateur de la transcription 3 (STAT3) joue un rôle complexe dans la régulation de l’inflammation qui se produit avec les lésions des voies respiratoires . La fumée de cigarette est associée à l’apparition de lésions et d’inflammations des voies respiratoires, et peut également activer STAT3 dans les poumons . Bien que le rôle exact de STAT3 dans les maladies pulmonaires inflammatoires soit relativement mal compris, on sait que l’absence d’expression de STAT3 entrave la réponse anti-inflammatoire innée des poumons, ce qui suggère que la présence de STAT3 est importante pour réduire l’inflammation pulmonaire. Jusqu’à présent, il a été démontré que l’activation de STAT3 à la suite de l’interaction entre ABCA1 et apoA-1 produit un effet anti-inflammatoire. Des effets anti-inflammatoires similaires ont été démontrés par l’activation de la voie janus kinase 2 (JAK2)/STAT3 par des cytokines pro-inflammatoires, des interleukines et des interférons. Une cytokine connue qui active cette voie est l’interleukine 6 (IL-6), l’expression de l’IL-6 étant favorisée par les marqueurs inflammatoires de la BPCO comme le TNF . La molécule de signalisation initiale qui est activée lors de l’interaction entre l’apoA-1 et ABCA1 ou par la cytokine IL-6 est JAK2 . Après son activation, JAK2 subit une autophosphorylation, avant de phosphoryler sa cible en aval, STAT3 . Dans les macrophages humains et murins, STAT3 phosphorylé se lie au site CRE situé sur le premier intron du gène ABCA1 humain et murin pour augmenter l’expression génétique d’ABCA1 .

L’apoptose augmente l’expression d’ABCA1

Durant l’inflammation aiguë et chronique des voies respiratoires, il y a une augmentation significative des cellules immunitaires et structurelles qui subissent une apoptose . L’élimination de l’apoptose cellulaire dans les poumons est principalement régulée par les macrophages des voies respiratoires dans un processus appelé efférocytose . Il a été démontré précédemment que les cellules apoptotiques sont directement associées à une augmentation de l’expression d’ABCA1 dans les macrophages. Les cellules apoptotiques contiennent de la phosphatidylsérine (PtdSer) qui agit comme un signal de reconnaissance pour les phagocytes, en se liant aux récepteurs de la surface cellulaire des macrophages, comme la tyrosine kinase Mer (MerTK). Au cours de l’efférocytose régulée par MerTK dans le tissu pulmonaire, la voie LXR est activée et l’expression d’ABCA1 est régulée à la hausse. Avec l’apoptose accrue qui se produit dans les maladies pulmonaires inflammatoires comme la BPCO, le corollaire probable est que l’expression d’ABCA1 devrait être augmentée ; cependant, cette prédiction ne se vérifie pas car le processus d’efferocytose chez les patients atteints de BPCO est déréglé . Le mécanisme exact qui sous-tend le défaut d’efférocytose dans la BPCO est inconnu, mais on suppose qu’il est lié à des altérations de l’expression et de la fonction des récepteurs de PtdSer tels que MerTK . Par conséquent, des études supplémentaires explorant les mécanismes moléculaires derrière l’efférocytose dysrégulée dans la BPCO sont nécessaires pour identifier quel est l’effet potentiel des altérations fonctionnelles de MerTK sur l’expression d’ABCA1.

Des études récentes ont signalé une voie régulée par le récepteur phagocytaire brain specific angiogenesis inhibitor 1 (BAI1), fonctionne d’une manière similaire à la façon dont MerTK reconnaît le PtdSer sur les cellules apoptotiques . En bref, BAI1 active son médiateur de signalisation en aval, le substrat 1 de la toxine botulique C3 lié à Ras (RAC1), au contact du PtdSer pour promouvoir la transcription d’ABCA1 indépendamment de la voie LXR. On ne sait pas actuellement si cette voie est présente dans le tissu pulmonaire. Ainsi, d’autres études examinant l’effet de l’apoptose sur l’expression d’ABCA1 dans les macrophages pulmonaires sont justifiées.

Interaction de l’ApoA-1 avec ABCA1

L’ApoA-1 est un accepteur de cholestérol cellulaire provenant des cellules périphériques qui interagit directement avec ABCA1 pour former des HDL pauvres en lipides naissants . Murphy et al. ont montré que le HDL formé à partir de l’interaction entre apoA-1 et ABCA1 avait des effets anti-inflammatoires . Il est probable que les propriétés anti-inflammatoires de l’apoA-1 soient directement associées à la régulation des voies de signalisation de l’ABCA1, AMPc/PKA et JAK2/STAT3. Comme indiqué ci-dessus, ces deux voies de signalisation sont connues pour réguler à la hausse l’expression d’ABCA1, l’expression accrue d’ABCA1 étant corrélée à l’augmentation du HDL. Les voies de signalisation impliquées dans la régulation de l’expression d’ABCA1 sont donc essentielles dans la médiation des propriétés anti-inflammatoires du HDL.

Intrigante, l’apoA-1 réprime la production de cytokines proinflammatoires induite par le LPS via la voie TLR4/myéloïde88 dans les macrophages . Ce phénomène est lié à la réduction de la stabilité de l’ARNm des médiateurs pro-inflammatoires par l’action d’une protéine de liaison à l’ARN déstabilisante, la tristetraproline (TTP). Bien que le mécanisme exact par lequel l’interaction entre ABCA1 et apoA-1 induit l’effet anti-inflammatoire médié par la TTP ne soit pas clair, Yin et al. ont signalé que l’effet de l’apoA-1 sur la TTP était considérablement diminué lorsque l’expression d’ABCA1 était réduite au silence. Dans l’ensemble, ces études soulignent la promesse de l’ApoA-1 comme cible bénéfique dans les maladies respiratoires. Toutefois, le coût de l’apoA-1 purifiée et de l’apoA-1 recombinante peut s’avérer prohibitif pour la poursuite des recherches. Des analogues synthétiques de l’apoA-1, connus sous le nom de mimétiques de l’apoA-1, ont été développés et offrent une solution rentable. Il est intéressant de noter que les mimétiques de l’apoA-1 5A et 4F, administrés par voie intraveineuse et intratrachéale, ont montré des effets anti-inflammatoires et antioxydants sur des cellules coronariennes humaines in vitro et sur des souris in vivo, grâce à une interaction avec ABCA1. Des recherches supplémentaires sont justifiées.

Effet des médicaments actuels dans les maladies pulmonaires sur l’expression d’ABCA1

Les traitements pharmacologiques actuels pour les personnes atteintes de maladies respiratoires comprennent l’utilisation de corticostéroïdes, de bronchodilatateurs (tels que l’agoniste des récepteurs β2-adrénergiques) et d’inhibiteurs de la phosphodiestérase. Bien que certaines études aient examiné l’impact des médicaments respiratoires actuels sur l’expression d’ABCA1, il reste encore beaucoup à faire. L’effet de ces médicaments sur les voies de signalisation régulant l’expression d’ABCA1 sera décrit ci-dessous.

Corticostéroïdes

À ce jour, les études visant à examiner l’effet des stéroïdes sur l’expression d’ABCA1 sont limitées. Bien qu’il n’y ait aucune preuve de l’existence d’un élément de réponse aux glucocorticoïdes dans le promoteur d’ABCA1, il a été démontré que la régulation transcriptionnelle non médiée d’ABCA1 existe dans les macrophages . Le stéroïde dexaméthasone a diminué l’expression d’ABCA1 par une voie indépendante de LXR dans les macrophages in vitro .

Bronchodilatateurs

Les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques sont des bronchodilatateurs couramment utilisés pour traiter les maladies pulmonaires telles que la BPCO ou l’asthme . Le mécanisme par lequel les β2-agonistes favorisent les effets bronchodilatateurs dans les poumons est censé se produire via une réduction du calcium intracellulaire dépendante de l’AMPc/PKA , bien que d’autres voies puissent exister. L’activation de la voie AMPc/PKA est le résultat d’une augmentation de l’AMPc intracellulaire après un traitement par β2-agonistes . Comme indiqué dans une section précédente, il a été établi que l’AMPc induit une régulation à la hausse de l’expression d’ABCA1 dans les macrophages humains. Ainsi, en plus des effets bronchodilatateurs du traitement par β2-agonistes, les propriétés anti-inflammatoires des β2-agonistes peuvent être associées à la suppression médiée par ABCA1 des réponses inflammatoires dans les poumons.

Inhibiteurs de la phosphodiestérase

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 4 (PDE4) constituent une option thérapeutique dans la BPCO. Comme les β2-agonistes, les inhibiteurs de la PDE4 présentent de multiples avantages, dont la réduction de l’inflammation et la relaxation du muscle lisse des voies respiratoires par la voie AMPc/PKA. Il a été démontré que l’inhibiteur sélectif de la PDE4, le rolipram, augmente l’AMPc intracellulaire qui régule à la hausse l’expression d’ABCA1 et l’efflux de cholestérol médié par l’apoA-1 dans les macrophages de souris et humains .

ABCA1 comme cible biologique alternative pour le traitement de l’inflammation pulmonaire

Les statines

Les statines ont été postulées comme traitement possible des maladies pulmonaires inflammatoires, y compris la BPCO. Cependant, les essais cliniques comme STATCOPE se sont avérés avoir un impact global non significatif sur les résultats des patients . Des études antérieures ont cherché à savoir si la raison de l’incapacité des statines à réduire de manière significative l’inflammation pendant l’exacerbation pulmonaire était liée à la régulation négative d’ABCA1 à la suite du traitement par statine. Nous avons récemment montré que dans les lignées de cellules épithéliales pulmonaires humaines in vitro, la simvastatine et l’atorvastatine n’avaient pas d’impact significatif sur l’expression d’ABCA1 (tableau 1). Dans les cellules macrophages humaines in vitro, cependant, Niesor et al. ont montré que la simvastatine et l’atorvastatine réduisaient l’expression d’ABCA1 et augmentaient le miR33, ce qui appuie la possibilité qu’un effet répressif sur les fonctions anti-inflammatoires médiées par ABCA1 ait pu jouer un rôle dans les résultats équivoques présentés dans STATCOPE . Il est plausible que les différents résultats obtenus dans ces lignées cellulaires soient dus à la spécificité du type cellulaire. Par conséquent, en testant cette hypothèse sur d’autres lignées cellulaires pulmonaires, comme les cellules musculaires lisses des voies respiratoires, nous améliorerions notre compréhension de l’effet des statines sur l’expression d’ABCA1 de manière plus générale, et de la pertinence d’une thérapie combinée pour améliorer l’éventuelle dérégulation d’ABCA1 induite par les statines.

Agonistes du LXR

Etant donné que le facteur de transcription LXR est un puissant inducteur de l’expression d’ABCA1 couplé à des preuves de l’impact anti-inflammatoire , il s’ensuit que les agonistes du LXR seraient des candidats solides en tant que thérapeutiques potentielles pour le traitement des maladies pulmonaires inflammatoires. Cela a été confirmé par des études récentes utilisant l’administration intranasale d’agonistes de LXR (T0901317 ou GW3965) qui ont montré une atténuation significative des cytokines pro-inflammatoires chez les souris in vivo et les cellules épithéliales pulmonaires in vitro. Cependant, comme indiqué, les ligands LXR actuellement disponibles ciblent les deux isoformes LXR, ce qui entraîne des effets secondaires indésirables sur les paramètres lipidiques. Ceux-ci comprennent une augmentation des acides gras et des triglycérides plasmatiques, qui sont des facteurs de risque connus de la BPCO. Les premiers agonistes du LXR, comme le GW3965, n’ont pas non plus réussi à réprimer complètement la production de cytokines inflammatoires par les macrophages alvéolaires in vitro. Les effets indésirables du traitement par agoniste synthétique du LXR, notamment l’augmentation des taux de triglycérides et l’hépatotoxicité, seraient dus à l’activation du LXRα. Ainsi, le développement d’agonistes LXRβ-sélectifs est actuellement en cours d’investigation clinique pour atténuer la lipogenèse hépatique.