Rasburicase
La rasburicase convertit l’acide urique en allantoïne, un métabolite très soluble qui est excrété par les reins (voir la ligne verte dans la Fig. 36.2). Contrairement à la plupart des autres mammifères, l’homme ne possède pas d’enzyme urate oxydase fonctionnelle en raison d’une mutation non-sens dans la séquence génétique. La rasburicase abaisse rapidement les taux sériques d’acide urique et présente peu d’effets indésirables (voir Fig. 36.1).1,25,33 Cependant, la rasburicase est contre-indiquée chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase en raison du risque élevé de développement d’une méthémoglobinémie et d’une anémie hémolytique après l’administration de ces agents, en raison de la dégradation de l’acide urique en peroxyde d’hydrogène1.
Chez les adultes présentant un risque élevé de syndrome de lyse tumorale, même la rasburicase ne peut prévenir totalement la morbidité. Par exemple, chez 755 patients atteints de LNH ou de leucémie aiguë à haut risque de syndrome de lyse tumorale qui ont reçu de la rasburicase pour la prévention ou le traitement du syndrome de lyse tumorale, une incidence de 5,3 % du syndrome de lyse tumorale (incluant à la fois le syndrome de lyse tumorale en laboratoire et le syndrome de lyse tumorale clinique) a été documentée.34 Sept patients de cette étude sont décédés du syndrome de lyse tumorale (0,9 % de tous les patients et 17,5 % des patients atteints du syndrome de lyse tumorale). Dans une étude multinationale portant sur 235 patients pédiatriques atteints de LNH à cellules B de stade avancé et traités avec le même protocole de chimiothérapie, tous les patients américains ont reçu de l’allopurinol (car la rasburicase n’était pas encore disponible dans le pays) ; 27 % ont présenté un syndrome de lyse tumorale et 15 % ont dû être dialysés. En revanche, tous les patients français ont reçu de la rasburicase ; 11 % ont présenté un syndrome de lyse tumorale et seulement 3 % ont dû être dialysés.35 Ainsi, le risque de syndrome de lyse tumorale dépend non seulement des facteurs de risque liés à la tumeur mais aussi des soins de soutien utilisés (figures 36.1, 36.6 et 36.7). Un essai randomisé sur la prévention du syndrome de lyse tumorale chez 280 adultes a documenté une réduction de 49% du syndrome de lyse tumorale en laboratoire (P < .05) mais aucun changement dans le syndrome de lyse tumorale clinique, qui est survenu chez 3 à 4% de chaque groupe.25 Enfin, une revue Cochrane a regroupé les résultats de six essais cliniques en pédiatrie et a constaté que la rasburicase réduisait la mortalité due au syndrome de lyse tumorale de 95 % (P = 0,04) et la nécessité d’une thérapie de remplacement rénal de 74 % (P = 0,03).36 Non seulement les patients à haut risque de syndrome de lyse tumorale clinique qui reçoivent de la rasburicase ont une diminution rapide de l’acide urique, mais leur taux de filtration glomérulaire s’améliore et ils ont rarement (seulement 1,3 % du temps) besoin d’une thérapie de remplacement rénal.37,38 Chez les patients atteints du syndrome de lyse tumorale, la rasburicase réduit la durée de l’hospitalisation, la durée du séjour en unité de soins intensifs et les coûts23.
Bien qu’initialement approuvé pour 5 jours d’utilisation consécutive, un essai randomisé a comparé une dose unique avec administration ultérieure selon les besoins par rapport à cinq doses quotidiennes et a constaté qu’une dose unique était suffisante pour contrôler l’acide urique chez 99 % des patients, et que 85 % (34 sur 40) ne nécessitaient pas de seconde dose33. De même, chez les enfants atteints d’un LNH volumineux ou d’un neuroblastome, 15 sur 19 (79 %) n’ont eu besoin que d’une seule dose de rasburicase (0,2 mg/kg) pour contrôler les niveaux d’acide urique et prévenir les lésions rénales aiguës.38
Pour réduire les coûts, certains cliniciens administrent des doses de rasburicase inférieures aux 0,15 à 0,2 mg/kg approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) américaine, dans l’espoir que la dose inférieure prévienne ou gère efficacement le syndrome de lyse tumorale. La stratégie à dose unique et à répéter selon les besoins diffère de la stratégie à dose réduite, dans laquelle de petites doses de rasburicase sont administrées et l’acide urique et l’état du patient sont surveillés attentivement afin de déterminer quelles personnes doivent recevoir des doses répétées de rasburicase. Une revue systématique a conclu qu’une dose fixe de 6 mg et une dose de 0,15 mg/kg basée sur le poids étaient suffisantes pour contrôler l’acide urique au début, mais que les patients doivent être surveillés et que les doses doivent être répétées au besoin.39 De plus, les cliniciens doivent évaluer soigneusement les études non randomisées qui épousent les avantages de la rasburicase à dose réduite afin de mettre les résultats en contexte. Par exemple, Lee et ses collègues40 ont utilisé une dose fixe de 4,5 mg pour traiter trois enfants atteints de LAL. Les trois patients ont présenté une réduction rapide de l’acide urique, mais lorsque la dose ajustée au poids a été déterminée pour la dose de 4,5 mg, il a été constaté qu’un patient a reçu une quantité supérieure à la dose approuvée par la FDA (0,26 mg/kg), un patient a reçu la dose approuvée (0,17 mg/kg) et un patient a reçu 50 % de la dose approuvée (0,08 mg/kg). Cette série était en fait un rapport de deux patients traités avec une dose standard de rasburicase et un autre avec une dose réduite. Une autre série de cas a examiné 11 adultes atteints d’hémopathies malignes et présentant un risque de syndrome de lyse tumorale.41 Huit patients présentaient une insuffisance rénale due au syndrome de lyse tumorale au moment de la présentation, et tous ont été traités par une dose unique de 6 mg de rasburicase (correspondant à une dose médiane basée sur le poids de 0,08 mg/kg). Chez 10 des 11 patients, la rasburicase en dose unique a abaissé et maintenu des taux d’acide urique normaux. Un patient souffrant d’obésité morbide a dû recevoir une seconde dose de rasburicase (12 mg ; 0,046 mg/kg, sur la base du poids corporel réel) pour contrôler son taux d’acide urique. Parmi les huit patients souffrant d’insuffisance rénale, trois ont vu leur fonction rénale revenir au niveau de base après avoir reçu la rasburicase, un a dû subir une hémodialyse et quatre n’ont pas eu de données ultérieures sur leur fonction rénale. Les auteurs ont conclu que l’utilisation d’une dose fixe de 6 mg de rasburicase semblait sûre et efficace, mais le fait qu’un patient ait eu besoin d’une deuxième dose importante et qu’un autre ait eu besoin d’une dialyse implique un contrôle inadéquat de l’acide urique, surtout si on le compare à l’efficacité de 98 % à 100 % rapportée dans de grandes études utilisant la dose approuvée par la FDA.11
Dans les milieux où les ressources sont limitées, la rasburicase à une dose plus faible pourrait permettre une utilisation plus répandue. Une cohorte de patients en Inde a été traitée avec une dose moyenne de rasburicase de 0,085 mg/kg et l’hyperuricémie s’est résolue sans nécessiter d’hémodialyse chez 16 des 18 enfants (89 %).42 Une dose fixe de rasburicase de 3 mg, avec des doses répétées selon les besoins en fonction des taux d’acide urique ultérieurs, a été administrée à 43 patients adultes subissant une greffe de cellules souches (51 %) ou recevant une chimiothérapie (49 %).43 Les doses totales de rasburicase administrées étaient de 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) ou 6 mg (n = 4), et les taux d’acide urique étaient tous dans les limites normales 48 heures après la première dose. Bien que trois patients étaient déjà sous dialyse au moment de l’étude, aucun autre patient n’a dû être dialysé. Cette étude ne permet pas de savoir si les patients étaient exposés au risque de syndrome de lyse tumorale. De nombreux patients subissant une greffe de cellules souches ont déjà un faible volume de maladie et ne devraient pas présenter de syndrome de lyse tumorale, et le statut de la maladie des patients de la cohorte étudiée n’a pas été décrit. Une autre cohorte dans laquelle l’utilisation d’une dose réduite de rasburicase a été évaluée comprenait 46 adultes atteints de cancers hématologiques et quatre de tumeurs solides.44 Les patients étaient éligibles pour recevoir la rasburicase s’ils présentaient une maladie volumineuse, un taux élevé de globules blancs, un taux élevé de LDH en plus d’un taux élevé d’acide urique, ou des antécédents de syndrome de lyse tumorale après une chimiothérapie antérieure. La posologie de la rasburicase était laissée à la discrétion du clinicien traitant, et la dose initiale allait de 1,5 à 16,5 mg. Neuf patients ont présenté des taux d’acide urique supérieurs à la normale après la dose initiale de rasburicase, malgré une diminution moyenne de 41 % par rapport à leurs taux initiaux. En raison de l’hétérogénéité de la cohorte de patients (les diagnostics comprenaient la LAL, la LAM, la LLC, le myélome, les tumeurs solides et les lymphomes de haut et de bas grade) et du large éventail de doses de rasburicase utilisées, il est difficile de tirer des recommandations de traitement spécifiques des données présentées. Cependant, les résultats suggèrent que l’utilisation de doses de rasburicase inférieures à celles recommandées peut être efficace chez certains patients, ce qui concorde avec une étude rétrospective portant sur 247 adultes atteints de cancers hématologiques et traités par 3 mg de rasburicase. Parmi ceux dont l’acide urique initial était supérieur à 12 mg/dL, le taux d’échec était de 84 %, contre un taux d’échec de 18 % chez les patients dont l’acide urique initial était inférieur43.
L’utilisation de doses réduites de rasburicase doit être étudiée dans des cohortes définies de patients présentant un risque intermédiaire de développement du syndrome de lyse tumorale clinique afin de déterminer la dose optimale (c’est-à-dire la dose à laquelle aucun patient ne présente de lésion rénale aiguë ou de syndrome de lyse tumorale clinique et à laquelle la moindre quantité de rasburicase est utilisée). Chez les patients recevant une faible dose de rasburicase pour prévenir le syndrome de lyse tumorale, les taux sériques d’acide urique doivent être mesurés avec précision. Les échantillons de sang doivent être recueillis dans des tubes réfrigérés, placés immédiatement sur de la glace et dosés rapidement pour éviter la dégradation ex vivo de l’acide urique par la rasburicase, ce qui produit des taux d’acide urique artificiellement bas.
Bien que le traitement optimal des patients présentant un risque intermédiaire de syndrome de lyse tumorale clinique n’ait pas été déterminé par des essais cliniques randomisés, une approche prudente consiste actuellement à administrer une dose standard de rasburicase (0,15-0,2 mg/kg), en particulier en cas d’hyperuricémie ou de syndrome de lyse tumorale en laboratoire. Les patients présentant un risque élevé de développement d’un syndrome de lyse tumorale doivent recevoir au moins une dose standard de rasburicase. Des doses répétées de rasburicase ne doivent être administrées qu’aux patients dont le taux d’acide urique augmente après la première dose, et tous les patients présentant un syndrome de lyse tumorale en laboratoire doivent recevoir au moins une dose standard de rasburicase (0,15-0,2 mg/kg) pour prévenir l’évolution vers un syndrome de lyse tumorale clinique.