Recommandations pour l’utilisation des médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes infectées par le VIH et interventions visant à réduire la transmission périnatale du VIH aux États-Unis

Inhibiteurs de la transcriptase inverse nucléosidiques et analogues nucléotidiques

Lamivudine (Epivir, 3TC)

Etudes animales

Carcinogénicité
Lamivudine (3TC) s’est avérée avoir une faible activité mutagène dans un essai in vitro, mais aucune preuve de génotoxicité in vivo n’a été trouvée chez les rats à une exposition 35 à 45 fois supérieure à celle observée chez les humains ayant reçu la dose standard. Les études à long terme sur les animaux n’ont montré aucune preuve de cancérogénicité à des expositions 10 fois (chez les souris) et 58 fois (chez les rats) l’exposition observée chez les humains ayant reçu la dose standard1.

Reproduction/Fertilité
Chez les rats qui ont reçu du 3TC à des doses allant jusqu’à 4 000 mg/kg par jour, ce qui a produit des niveaux plasmatiques 47 à 70 fois supérieurs à ceux observés chez les humains qui ont reçu la dose standard, aucun signe d’altération de la fertilité n’a été trouvé et aucun effet sur la survie, la croissance ou le développement de la progéniture jusqu’au moment du sevrage.1

Tératogénicité/effets indésirables sur la grossesse
Il n’existe aucune preuve de tératogénicité induite par le 3TC chez le rat et le lapin à des concentrations plasmatiques de 3TC 35 fois supérieures à celles observées dans le plasma humain. Une létalité embryonnaire précoce a été observée chez les lapins à des expositions similaires à l’exposition thérapeutique humaine, mais aucune létalité embryonnaire précoce n’a été observée chez les rats avec des expositions au 3TC qui étaient 35 fois supérieures à l’exposition observée chez les humains qui ont reçu la dose standard.1

Passage dans le placenta et le lait maternel
Dans les études sur les rates enceintes, le 3TC a été transféré au fœtus à travers le placenta.1

Etudes humaines pendant la grossesse

Pharmacocinétique
Dans une analyse des échantillons obtenus chez 228 femmes enceintes en période antepartum (114), intrapartum (123) et postpartum (47), au cours de laquelle toutes les participantes ont reçu des doses standard de 3TC une ou deux fois par jour,2 Les femmes avaient un taux de clairance apparente 22 % plus élevé pendant la grossesse que pendant la période post-partum, mais l’exposition plus faible au 3TC qui en résulte chez les femmes enceintes n’était pas sous-thérapeutique et était relativement proche de l’exposition rapportée précédemment chez les adultes non enceintes.2 Ainsi, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour le 3TC pendant la grossesse.

Passage dans le placenta et le lait maternel
Le 3TC traverse facilement le placenta chez l’homme, atteignant des concentrations dans le sang du cordon comparables aux concentrations plasmatiques maternelles.3 Dans une étude portant sur 123 paires mère-enfant, le transfert placentaire, exprimé par le rapport entre l’aire sous la courbe (AUC) fœtale et maternelle, était de 0,86. L’accumulation de 3TC dans le liquide amniotique, exprimée par le rapport de l’aire sous la courbe (AUC) entre le liquide amniotique et le fœtus, était de 2,9.2 L’excrétion urinaire de 3TC par le fœtus peut entraîner l’accumulation de 3TC dans le liquide amniotique.4

Le 3TC est excrété dans le lait maternel humain. Dans une étude menée au Kenya auprès de 67 mères allaitantes qui ont reçu un traitement combiné de zidovudine, de 3TC et de névirapine, la concentration médiane de 3TC dans le lait maternel était de 1 214 ng/ml et le rapport médian entre la concentration de 3TC dans le lait maternel et la concentration dans le plasma était de 2,56.5 Chez les nourrissons qui ont été exposés au 3TC uniquement par le lait maternel, la concentration médiane de 3TC dans le plasma était de 23 ng/ml (concentration inhibitrice de 50 % du 3TC contre le VIH de type sauvage = 0,6-21 ng/ml). Dans une étude distincte menée au Malawi auprès de femmes allaitantes recevant du 3TC en association avec du fumarate de ténofovir disoproxil et de l’éfavirenz, les concentrations de 3TC dans le lait maternel étaient supérieures à celles du plasma maternel 1 mois (3,29 fois plus élevées) et 12 mois (2,35 fois plus élevées) après l’accouchement. En revanche, les concentrations plasmatiques du nourrisson à l’âge de 6 et 12 mois ont révélé des concentrations médianes de 3TC de seulement 2,5 ng/ml (avec un intervalle interquartile de 2,5-7,6) et 0 ng/ml (avec un IQR de 0-2,5), respectivement6. L’exposition plus faible à la 3TC chez ces nourrissons plus âgés est attribuable à l’augmentation de la clairance rénale avec l’âge.

Tératogénicité/Effets indésirables sur la grossesse
Sur la base de rapports prospectifs au registre des grossesses antirétrovirales (APR), la FDA a conclu qu’il n’existe pas de différence entre le risque global de malformations congénitales pour la lamivudine par rapport au taux de malformations congénitales de fond aux États-Unis1.

Dans une grande cohorte française, l’exposition à la 3TC au cours du premier trimestre a été associée à un risque accru d’anomalies congénitales globales (odds ratio ajusté = 1,37 ; intervalle de confiance à 95 % , 1,06-1,73), mais pas d’anomalie dans un système organique spécifique ou d’anomalie congénitale spécifique7. Cependant, le Registre des grossesses sous traitement antirétroviral a suivi un nombre suffisant d’expositions au 3TC au premier trimestre pour détecter une augmentation d’au moins 1,5 fois du risque d’anomalies congénitales globales et d’au moins deux fois du risque d’anomalies cardiovasculaires et génito-urinaires (les catégories d’anomalies congénitales les plus courantes dans la population générale). Aucune augmentation de ce type du risque d’anomalies congénitales n’a été observée avec le 3TC. Parmi les cas d’exposition au 3TC au premier trimestre qui ont été signalés à l’APR, la prévalence des malformations congénitales était de 3,1 % (167 sur 5 353 naissances vivantes ; IC 95 %, 2,7 % à 3,6 %) par rapport à une prévalence totale de 2,7 % dans la population américaine, selon la surveillance des Centers for Disease Control and Prevention8.

Une analyse des données du registre des grossesses antirétrovirales a démontré un risque plus faible d’avortements spontanés, d’avortements provoqués et de naissances prématurées avec l’utilisation de régimes contenant de la lamivudine qu’avec l’utilisation de régimes antirétroviraux ne comprenant pas de lamivudine.9

Autres informations sur la sécurité
Dans une vaste étude de cohorte américaine de nourrissons non séropositifs nés de femmes séropositives, l’exposition au 3TC pendant la grossesse n’a pas été associée à un risque accru de résultats défavorables pour le nourrisson dans aucun des domaines évalués : croissance, audition, langage, neurologie, neurodéveloppement, métabolisme, hématologie/chimie clinique et lactate sanguin.10

Extrait du tableau 10

Note : Lors de l’utilisation de comprimés FDC, se référer aux autres sections de l’annexe B et au tableau 10 pour obtenir des informations sur la posologie et la sécurité des composants médicamenteux individuels du comprimé FDC pendant la grossesse.

1. Lamivudine (Epivir) . Administration des aliments et des médicaments. 2019. Disponible à : https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Disponible à : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacocinétique et activité antirétrovirale de la lamivudine seule ou lorsqu’elle est coadministrée avec la zidovudine chez les femmes enceintes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 et leur progéniture. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Disponible à : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Transfert materno-fœtal et accumulation dans le liquide amniotique de lamivudine chez les femmes enceintes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Disponible à : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Concentrations antirétrovirales chez les nourrissons allaités de mères recevant une thérapie antirétrovirale hautement active. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Disponible à : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations de ténofovir, de lamivudine et d’efavirenz chez les mères et les enfants inscrits dans le cadre de l’approche option B-plus au Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Disponible à : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association entre l’exposition prénatale au traitement antirétroviral et les malformations congénitales : une analyse de l’étude de cohorte périnatale française (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Disponible à : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Comité directeur du registre des grossesses antirétrovirales. Rapport intérimaire international du registre des grossesses antirétrovirales pour la période du 1er janvier 1989 au 31 janvier 2019. Wilmington, NC : Centre de coordination du registre. 2019. Disponible à : http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Expositions à l’abacavir et à la lamivudine pendant la grossesse et résultats indésirables non défectueux de la grossesse : données du registre des grossesses antirétrovirales. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Disponible à : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Exposition aux antirétroviraux pendant la grossesse et résultats indésirables chez les nourrissons et les enfants non infectés par le VIH en utilisant une conception basée sur le déclenchement. SIDA. 2016;30(1):133-144. Disponible à : https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.