Surdosage en acétaminophène

I. Ce que tout médecin doit savoir.

L’acétaminophène est une ingestion toxique courante, entraînant plus de 400 décès par insuffisance hépatique fulminante aux États-Unis chaque année. Cet analgésique omniprésent en vente libre s’est avéré sûr en cas d’ingestion quotidienne de moins de 4gm par jour. Cependant, des ingestions plus importantes peuvent être mortelles, entraînant une toxicité hépatique et une insuffisance hépatique fulminante. L’acétaminophène est métabolisé dans le foie. Environ 90 % est conjugué avec du glucuronide ou du sulfate pour former des métabolites non toxiques tandis que 5 % est métabolisé par l’enzyme oxydase à fonction mixte du cytochrome p450 en un métabolite toxique, la N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI).

Avec un dosage normal, la NAPQI est détoxifiée par le glutathion (GSH) en métabolites non toxiques. Cependant, en cas de surdosage en acétaminophène, les voies de conjugaison sont débordées, ce qui entraîne une augmentation du NAPQI et une déplétion du GSH, ce qui conduit finalement à des lésions hépatiques. Malgré la gravité des surdoses et des ingestions d’acétaminophène, il existe un antidote efficace, l’acétylcystéine. Celle-ci doit être administrée dès que possible pour minimiser les lésions hépatiques.

II. Confirmation du diagnostic : Êtes-vous sûr que votre patient a une surdose d’acétaminophène ?

La toxicité de l’acétaminophène doit figurer en tête de toute liste de diagnostic différentiel chaque fois qu’une ingestion intentionnelle est suspectée. Dans la phase initiale, le patient peut être asymptomatique ou ne manifester que des symptômes non spécifiques. Le clinicien doit avoir un faible indice de suspicion pour cette substance toxique dans tout surdosage. Les ingestions aiguës d’acétaminophène entraînent généralement une toxicité avec des doses supérieures à 7,5-10 grammes chez l’adulte et 150mg/kg chez l’enfant. Les ingestions chroniques de doses supra-thérapeutiques peuvent également provoquer des lésions hépatiques chez les populations vulnérables (plus particulièrement les alcooliques chroniques).

A. Historique Partie I : Reconnaissance des schémas :

L’intoxication aiguë par l’acétaminophène se développe en quatre étapes après l’ingestion. Au cours des 24 premières heures, les patients peuvent être asymptomatiques ou présenter des symptômes et des résultats non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, pâleur et léthargie. Au cours de la deuxième phase, qui commence 24 à 48 heures après l’ingestion, les patients peuvent présenter des signes de toxicité hépatique mais sont cliniquement asymptomatiques. Le plus souvent, des enzymes hépatiques élevées sont observées au cours du deuxième stade, bien que certaines études indiquent que cela peut se produire au cours du premier.

Au troisième stade, à environ 72 heures, les ingestions toxiques d’acétaminophène peuvent se manifester par une insuffisance hépatique fulminante, y compris une encéphalopathie, une coagulopathie et une possible défaillance progressive de plusieurs organes. Au cours de la quatrième et dernière étape commençant entre 72 et 96 heures, la guérison post-ingestion et le rétablissement complet peuvent se produire.

B. Historique Partie 2 : Prévalence :

L’acétaminophène seul ou en association comprend environ 15% des décès associés à des ingestions à travers les États-Unis. Compte tenu de la prévalence de cette ingestion et de la facilité des tests de laboratoire initiaux, tous les patients présentant une ingestion potentielle ou une insuffisance hépatique inexpliquée doivent être évalués pour une toxicité à l’acétaminophène. Les populations de patients présentant un risque accru d’hépatoxicité due à l’acétaminophène comprennent celles dont les enzymes p450 sont induites, entraînant une formation accrue de NAPQI, ou celles dont les réserves de GSH sont réduites.

L’inducteur de formation de NAPQI le plus fréquemment rencontré est l’éthanol. Les alcooliques chroniques présentent donc un risque théorique de toxicité accrue, bien que la signification clinique n’ait pas été établie et que les directives de traitement restent les mêmes. De même, l’isoniazide et l’acide valproïque peuvent induire la formation de NAPQI, entraînant une toxicité hépatique plus importante. Les réserves de GSH sont épuisées chez les patients souffrant de malnutrition, ce qui augmente le risque de toxicité de l’acétaminophène chez les patients souffrant d’anorexie mentale, de maladies chroniques entraînant une mauvaise nutrition et d’alcoolisme chronique. Le jeûne d’une maladie fébrile et l’âge avancé sont également des facteurs de risque de lésion hépatique.

C. Antécédents Partie 3 : Diagnostics concurrents pouvant mimer une surdose d’acétaminophène

Au stade initial de l’ingestion aiguë d’acétaminophène, le diagnostic peut rester flou, car les symptômes ne sont pas spécifiques. Une fois que des signes de toxicité hépatique sont observés, le principal diagnostic concurrent est l’hépatite virale. Dans les pays en voie de développement, il s’agit de la cause la plus fréquente d’insuffisance hépatique, cependant, aux États-Unis, les lésions d’origine médicamenteuse prédominent.

La toxicité de l’acétaminophène présente généralement une évolution clinique plus rapidement progressive et une plus grande gravité de la maladie que les autres causes d’insuffisance hépatique. Les aminotransférases sont nettement élevées et le temps de prothrombine s’allonge dans la toxicité de l’acétaminophène. Cependant, il existe un potentiel accru de régénération et de récupération hépatique. De nombreux autres médicaments ont été impliqués dans la toxicité hépatique, mais l’insuffisance hépatique est extrêmement rare. Les alcooliques qui présentent des taux d’aspartate transaminase (AST) supérieurs à 1000u/l doivent être évalués pour une toxicité à l’acétaminophène car l’hépatite alcoolique seule présente rarement des taux d’AST supérieurs à 300u/l. La vérification d’un taux d’acétaminophène permettra de clarifier le diagnostic.

D. Résultats de l’examen physique.

Il n’y a pas de résultats d’examen physique spécifiques qui clarifieront le diagnostic de toxicité à l’acétaminophène. Au début, les patients peuvent présenter une sensibilité du quadrant supérieur droit. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les résultats physiques seront ceux d’une insuffisance hépatique, y compris une encéphalopathie avec astérixis, un ictère et des saignements possibles dus à une coagulopathie.

E. Quels sont les tests diagnostiques à réaliser ?

Non

Quelles études de laboratoire (le cas échéant) doivent être demandées pour aider à établir le diagnostic ? Comment interpréter les résultats ?

Tous les patients chez qui l’on soupçonne une toxicité aiguë à l’acétaminophène doivent faire l’objet d’un dosage 4 heures après l’ingestion et être reportés sur un nomogramme de traitement Rumack-Matthew. Des taux sériques d’acétaminophène égaux ou supérieurs à la ligne reliant 200ug/ml à 4 heures et 6,25ug/ml à 24 heures prédisent systématiquement une hépatotoxicité et sont appelés ligne de toxicité probable. Un niveau supérieur à cette ligne constitue l’indication d’un traitement à l’acétylcystéine en Europe. Aux États-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a abaissé le seuil de traitement de 25 % et cette ligne de toxicité possible est utilisée pour déterminer le traitement par acétylcystéine, qui doit être initié chez tout patient présentant un taux d’acétaminophène égal ou supérieur à cette ligne.

Typiquement, la dose toxique correspond à 150mg/kg ou 7,5-10gm ingérés chez l’adulte sain. Cependant, les ingestions rapportées sont fréquemment inexactes et le nomogramme doit être utilisé pour déterminer les décisions de traitement. Si l’on soupçonne un surdosage de Tylenol Extended Relief, le dosage sur 4 heures peut être inexact et un nouveau dosage sur 6 heures doit être envisagé. Les médicaments ou les conditions qui ralentissent la vidange gastrique peuvent avoir une absorption retardée. En cas de doute sur le moment de l’absorption, un premier dosage doit être effectué, suivi d’un second dosage 4 heures plus tard. Chez les patients présentant des surdoses non aiguës, le nomogramme n’est pas utile et la prise de décision clinique doit être basée sur les preuves de toxicité hépatique.

En plus des taux d’acétaminophène, des tests de la fonction hépatique (TFH) et des facteurs de coagulation doivent être effectués pour évaluer les lésions et/ou l’insuffisance hépatiques. Plus de 24 heures après l’ingestion, le taux d’acétaminophène peut être inférieur à la limite de certaines méthodes de détection en laboratoire. Si l’on soupçonne une toxicité de l’acétaminophène, les TFT peuvent être utilisés pour guider les décisions de traitement. Si l’AST et l’alanine transaminases (ALT) sont élevées, il faut supposer que le patient est au deuxième stade de la toxicité de l’acétaminophène et qu’un traitement à l’acétylcystéine doit être initié. Si les ALT sont normales et que le taux d’acétaminophène est indétectable, le traitement par acétylcystéine peut être suspendu.

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) doivent être demandées pour aider à établir le diagnostic ? Comment les résultats doivent-ils être interprétés ?

Non

F. Tests diagnostiques surutilisés ou « gaspillés » associés à ce diagnostic.

Non

III. Gestion par défaut.

NA

A. Prise en charge immédiate.

Comme dans toute intoxication, une décontamination gastro-intestinale doit être envisagée. Tous les patients adultes se présentant dans les 4 heures suivant une ingestion connue d’acétaminophène de plus de 7,5gm, qui sont alertes et capables de protéger leurs voies respiratoires, doivent recevoir du charbon actif (1gm/kg), sauf contre-indication. Les patients qui sont intubés peuvent également recevoir du charbon actif, mais l’intubation ne doit pas être effectuée dans ce but. Les coingestants sont fréquents et les patients présentant un surdosage doivent être évalués pour d’autres toxidromes.

Dans toutes les ingestions aiguës d’acétaminophène dont le taux est supérieur à la ligne de toxicité hépatique probable, un traitement par acétylcystéine doit être initié. La plupart recommandent que toutes les ingestions supérieures à la toxicité hépatique probable soient également traitées immédiatement. Chez les patients présentant des ingestions chroniques supra-thérapeutiques, l’acétylcystéine doit être utilisée s’il existe des preuves de lésions hépatiques.

Les personnes suspectées d’avoir ingéré de l’acétaminophène dont l’évolution dans le temps n’est pas claire doivent être traitées avec de l’acétylcystéine même si l’acétaminophène est indétectable, s’il existe des preuves de lésions hépatiques. L’efficacité de l’acétylcystéine a été démontrée chez les patients présentant une insuffisance hépatique fulminante, quel que soit le moment de l’ingestion, et son utilisation est donc recommandée chez les patients présentant une élévation des enzymes hépatiques induite par l’acétaminophène, quel que soit le moment de l’ingestion.

Il existe deux régimes d’acétylcystéine approuvés par la FDA, l’un oral et l’autre intraveineux (IV). Le régime oral commence par une dose de charge de 140 mg par kilogramme de poids corporel et se poursuit par une dose d’entretien de 70 mg par kilogramme toutes les 4 heures pendant 17 doses. Le régime IV consiste en une dose de charge de 150 mg par kilogramme de poids corporel sur 15 à 60 minutes, suivie d’une perfusion de 12,5 mg par kilogramme sur 4 heures. Il se termine par une perfusion de 16 heures de 6,25mg par kilogramme.

Bien que l’efficacité de l’acétylcystéine ait été démontrée, il n’existe pas de données convaincantes permettant d’utiliser préférentiellement le traitement oral ou IV. Les décisions concernant la voie d’administration doivent être prises en fonction de la capacité du patient à prendre et à tolérer l’acétylcystéine par voie orale, ainsi que du contexte, de l’accès et de la disponibilité du médicament. Les patients qui se présentent tardivement ou en cas d’insuffisance hépatique doivent recevoir un traitement IV. Les deux formes sont relativement peu coûteuses et accessibles dans la plupart des milieux hospitaliers.

L’antipoison est facilement disponible pour des informations toxicologiques supplémentaires et doit être contacté au 1-800-222-1222 pour tout empoisonnement cliniquement significatif.

Les patients doivent être évalués pour la suicidalité et le danger personnel. Ceux chez qui une ingestion intentionnelle est suspectée doivent être mis sous les précautions appropriées contre le suicide. Une consultation en psychiatrie doit être envisagée pour une éventuelle prise en charge psychiatrique hospitalière.

B. Conseils d’examen physique pour guider la prise en charge.

Dans la majorité des ingestions d’acétaminophène, les signes de toxicité ne sont pas spécifiques et les résultats de l’examen physique ne sont pas utiles. Cependant, les patients présentant des lésions hépatiques doivent être surveillés à la recherche de signes évocateurs d’une insuffisance hépatique aiguë. Classiquement, il s’agit d’une encéphalopathie, d’un ictère et de saignements indiquant une coagulopathie.

L’insuffisance hépatique aiguë peut avoir des effets multisystèmes supplémentaires qui doivent être pris en compte. Une tachycardie peut être observée en raison de la réponse inflammatoire systémique et de l’état de haut débit, qui peuvent survenir. L’hypotension peut se développer en raison de ce phénomène et de l’altération de la production de glucocorticoïdes. L’hypoglycémie peut compliquer le tableau en raison de la diminution de la gluconéogenèse hépatique et de l’état catabolique du patient. Une pancréatite, un syndrome de détresse respiratoire aiguë et une insuffisance rénale peuvent survenir. Les complications immédiates de l’insuffisance hépatique aiguë mettant en jeu le pronostic vital comprennent l’œdème cérébral et l’hypertension intracrânienne qui doivent susciter des soins de niveau unité de soins intensifs (USI) et des interventions pour prévenir une hernie.

C. Tests de laboratoire pour surveiller la réponse à la prise en charge et les ajustements de celle-ci.

La durée du traitement par l’acétylcystéine a été normalisée à 72 heures pour la prise orale et à 20 heures pour la prise IV. Cependant, le moment optimal pour arrêter l’acétylcystéine est une source de débat. Certains ont préconisé l’arrêt précoce du traitement oral chez les patients présentant des TFL normaux et des taux d’acétaminophène indétectables.

A l’inverse, chez les patients présentant des TFL élevés et des taux d’acétaminophène détectables, de nombreux toxicologues recommandent de poursuivre le traitement par acétylcystéine jusqu’à ce qu’une amélioration significative soit constatée (c’est-à-dire que l’acétaminophène a été métabolisé et que les TFL sont normaux ou proches de la normale). Par conséquent, les taux d’acétaminophène et les LFT doivent être contrôlés toutes les 12 heures chez les patients présentant des signes de lésions hépatiques et recevant un traitement par acétylcystéine afin de déterminer de manière appropriée le déroulement du traitement.

Les patients présentant des signes de toxicité hépatique significative doivent être suivis de près pour détecter les signes d’insuffisance hépatique fulminante et doivent bénéficier d’une surveillance multi-systèmes. Les paramètres de coagulation doivent être vérifiés régulièrement ainsi que les électrolytes, la créatinine, le glucose et l’état acido-basique du patient.

La plupart des patients auront un rétablissement complet ; cependant, un petit nombre d’entre eux devront subir une transplantation hépatique pour survivre. Des efforts ont été faits pour développer des critères pronostiques pour prédire avec précision la nécessité d’une transplantation hépatique. Bien que tous les critères évalués aient eu des limites, les plus largement acceptés et bien validés sont les critères du King’s College (KCC).

Selon ceux-ci, une transplantation hépatique d’urgence est indiquée chez les patients victimes d’une intoxication à l’acétaminophène avec un pH artériel inférieur à 7,3 ou tous les éléments suivants : encéphalopathie de grade III ou IV et temps de prothrombine supérieur à 100 secondes et créatinine sérique supérieure à 3,4mg/dl. Les patients présentant ces indicateurs pronostiques doivent être transférés en urgence dans un centre de soins tertiaires pour être évalués en vue d’une transplantation hépatique.

D. Prise en charge à long terme.

Chez les patients qui survivent à l’insulte initiale sans nécessiter de transplantation, le pronostic est bon et une récupération complète de la toxicité de l’acétaminophène est attendue en 5 à 10 jours. En cas de surdosage accidentel, des conseils doivent être donnés concernant le dosage sûr de l’acétaminophène. Pour les patients présentant des surdoses intentionnelles, une consultation et une prise en charge psychiatrique doivent être initiées pour assurer la sécurité du patient.

E. Pièges communs et effets secondaires de la prise en charge

Le principal effet secondaire au régime oral d’acétylcystéine est la nausée et le vomissement. La dose orale doit être répétée si le patient vomit dans l’heure qui suit la réception de cet antidote. L’effet indésirable le plus fréquemment signalé du régime IV est une réaction anaphylactoïde, qui a été rapportée chez 15 % des patients recevant de l’acétylcystéine IV. Cette réaction se résout fréquemment avec des traitements tels que la diphénhydramine et parfois des corticostéroïdes et des bronchodilatateurs. Cependant, des réactions mettant en jeu le pronostic vital sont survenues.

En général, l’acétylcystéine IV peut être reprise à un rythme plus lent après la disparition de la réaction sans difficulté supplémentaire. Les effets indésirables les plus graves de l’acétylcystéine IV ont été observés chez des enfants chez qui un œdème cérébral et une hyponatrémie sont survenus en raison d’un mélange ou d’un dosage inapproprié d’acétylcystéine.

IV. Gestion en cas de comorbidités

N/A

A. Insuffisance rénale.

Pas de modification de la prise en charge standard. L’adaptation de la dose d’acétylcystéine n’est pas nécessaire.

B. Insuffisance hépatique.

Il n’existe pas de données suggérant que les patients souffrant d’insuffisance hépatique chronique sont plus sensibles à la toxicité de l’acétaminophène et, en général, ceux qui ont une maladie hépatique préexistante ne sont pas plus susceptibles de présenter une toxicité hépatique induite par le médicament.

C. Insuffisance cardiaque systolique et diastolique

Pas de changement dans la prise en charge standard.

D. Maladie coronarienne ou maladie vasculaire périphérique

Pas de changement dans la prise en charge standard.

E. Diabète ou autres problèmes endocriniens

Pas de changement dans la prise en charge standard.

F. Malignité

Pas de changement dans la gestion standard.

G. Immunosuppression (VIH, stéroïdes chroniques, etc.).

Pas de changement dans la gestion standard.

H. Maladie pulmonaire primaire (BPCO, asthme, ILD)

Pas de changement dans la prise en charge standard.

I. Problèmes gastro-intestinaux ou nutritionnels

Les patients souffrant de malnutrition ont un risque plus élevé de toxicité de l’acétaminophène. Cependant, aucun changement dans la prise en charge standard n’est recommandé.

J. Problèmes hématologiques ou de coagulation

Aucun changement dans la prise en charge standard.

K. Démence ou maladie psychiatrique/Traitement

Chez les patients présentant une dépression sous-jacente ou des tentatives de suicide antérieures, l’indice de suspicion d’ingestion intentionnelle d’acétaminophène doit être abaissé. Des précautions contre le suicide doivent être mises en place et une consultation en psychiatrie doit être envisagée. À la sortie de l’hôpital, des efforts doivent être faits pour créer un plan de sécurité pour le patient. Sinon, il n’y a pas de changement dans la gestion médicale standard.

A. Considérations relatives à la sortie pendant l’hospitalisation.

Le moment de l’ingestion d’acétaminophène, les taux d’acétaminophène les plus récents et les LFT doivent être facilement disponibles lors de la sortie des patients présentant une toxicité à l’acétaminophène. Tout signe de lésion hépatique et toute complication suspectée doivent être clairement délimités. Si le patient répond à l’un des critères de sélection pour une transplantation hépatique, cela doit être indiqué, et les plans appropriés pour l’évaluation de la transplantation hépatique doivent être décrits. En outre, l’évolution du traitement par acétylcystéine et les paramètres d’interruption doivent être clairement définis. Toute idée suicidaire active doit également être incluse.

B. Durée de séjour prévue.

La durée de séjour pour une toxicité à l’acétaminophène est variable en fonction de la gravité de l’ingestion et de la toxicité hépatique. Chez les patients dont le TFL est normal et qui reçoivent de l’acétylcystéine par voie IV, un traitement complet peut être aussi court que 20 heures. La majorité des patients ne présentent pas de lésions hépatiques significatives et la durée d’hospitalisation est généralement de 2 à 3 jours. Chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, la guérison survient généralement dans les 5 à 10 jours. Cependant, ceux qui nécessitent une transplantation auront des séjours hospitaliers beaucoup plus longs.

C. Quand le patient est-il prêt à sortir de l’hôpital.

Les patients peuvent sortir de l’hôpital en toute sécurité lorsque le traitement à l’acétylcystéine n’est plus indiqué et que le suicide n’est pas considéré comme un risque. Pour les patients chez qui les LFT sont normaux, avec des taux d’acétaminophène indétectables, cela peut se faire avant la fin du traitement oral complet de 72 heures par acétylcystéine. Chez les patients présentant des signes de lésions hépatiques, cela peut prendre plusieurs jours au-delà du régime standardisé.

Quand faut-il organiser le suivi clinique et avec qui.

Le suivi doit être organisé avec une clinique de médecine générale dans 1 à 2 semaines. Ceux qui ont des lésions hépatiques significatives devraient voir la gastroentérologie en tant que patient externe. Des rendez-vous supplémentaires devraient être orientés vers la cause sous-jacente de l’ingestion toxique. Une orientation vers le traitement de la douleur peut être indiquée chez les patients présentant une intoxication non intentionnelle à l’acétaminophène. Les patients présentant une ingestion intentionnelle d’acétaminophène doivent être suivis de près par un psychiatre et peuvent nécessiter des soins en milieu hospitalier. Des ressources de soutien communautaire et des conseillers devraient être identifiés pour aider à prévenir de futures tentatives de suicide.

Quels tests devraient être effectués avant la sortie de l’hôpital pour permettre la meilleure première visite à la clinique.

Non

Quels tests devraient être commandés en tant que patient externe avant, ou le jour de la visite à la clinique.

Non pour la majorité des patients. Ceux chez qui les LFT étaient encore légèrement élevés à la sortie de l’hôpital devraient subir une évaluation de laboratoire de suivi pour assurer la normalisation de toute anomalie.

E. Considérations de placement.

La considération de placement la plus courante dans l’ingestion d’acétaminophène implique un transfert en psychiatrie hospitalière. Les patients présentant des ingestions intentionnelles peuvent nécessiter une thérapie en psychiatrie hospitalière après avoir terminé le cours d’acétylcystéine.

F. Pronostic et conseil aux patients.

Chez les patients recevant un traitement précoce à l’acétylcystéine, les lésions hépatiques sont rares et la majorité des patients ne ressentent aucun effet à long terme. Chez ceux qui se présentent plus tard ou avec des ingestions plus importantes (plus de 12gms), la toxicité hépatique est plus fréquente et des traitements plus longs peuvent être nécessaires. Cependant, une insuffisance hépatique fulminante survient chez moins de 1 % des adultes présentant une toxicité à l’acétaminophène. Chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique due à l’acétaminophène, le pronostic de rétablissement complet est meilleur que chez ceux qui présentent une insuffisance hépatique due à d’autres causes. Néanmoins, une transplantation hépatique est parfois nécessaire pour la survie et des décès surviennent.

A. Normes d’indicateurs de base et documentation.

NA

B. Prophylaxie appropriée et autres mesures pour prévenir la réadmission.

Pour cette admission, une prophylaxie standard de la thrombose veineuse profonde (TVP) est indiquée, à moins que le patient ne devienne gravement coagulopathique en raison d’une insuffisance hépatique. Des précautions contre le suicide doivent être mises en place pour toute suspicion d’ingestion intentionnelle. Des précautions contre les chutes peuvent être indiquées chez les patients dont l’état mental est altéré par des coingestants ou une encéphalopathie hépatique. Une éducation doit être fournie sur la posologie appropriée de l’acétaminophène et une intervention psychiatrique est indiquée pour les ingestions intentionnelles.

VII. Quelles sont les preuves ?

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